一種伐地那非的制備方法
【專利摘要】一種伐地那非的制備方法，其特征在于包括下述工藝步驟：（1）在-0.5-10℃溫度下，將氯磺酸緩慢加到有機溶液中，待反應體系穩(wěn)定后，加入SM1，自然升至室溫后，繼續(xù)反應3-12小時，反應液用冰的二氯甲烷稀釋，再緩慢倒入冰鹽水中，分離有機相；并用無水硫酸鈉干燥；（2）在-0.5-1.5℃溫度下，將N-乙基哌嗪緩慢滴加到步驟1得到的產(chǎn)物中，自然升至室溫，繼續(xù)反應3-8小時，反應完畢后，處理反應液得到產(chǎn)物，所得產(chǎn)品重結(jié)晶即可。該方法操作簡單、產(chǎn)物收率高、成本低、氯磺酸使用量少。
【專利說明】一種伐地那非的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化合物合成領(lǐng)域，具體是涉及一種用于治療男性勃起功能障礙的 藥物伐地那非的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸伐地那非（Vardenafil hydrochloride)，化學名：2_[2_ 乙氧基 _5_(4_ 乙 基-哌嗪-1-磺胺基）-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5, Ι-f] [ 1，2, 4]三聯(lián)氮-4-酮 單鹽酸鹽，商品名為艾力達，是由德國拜耳公司研制成功，2003年8月份獲美國FDA獲批上 市，用于治療男性勃起功能障礙（ED)。其化學結(jié)構(gòu)式如下： 美國專利US6777551B2公開了一種鹽酸伐地那非的制備方法，其合成路線為： 該路線涉及到11步反應，周期長，綜合收率低，生產(chǎn)工藝對設(shè)備要求較高： 1、 在反應step 1中，由于原料2活性太強，在強堿氫氧化鈉溶液中容易水解，因而降低 了產(chǎn)物1的收率； 2、 在反應step 5中，中間產(chǎn)物不僅過后處理，采用一鍋法完成兩步成環(huán)，產(chǎn)率較低；另 外在該反應的過程中產(chǎn)生一種副產(chǎn)物沒有處理掉，這個副產(chǎn)物呈膠狀，所以影響產(chǎn)物6的 狀態(tài)和純度，以及影響后面的反應； 3、 在反應step 6中，依照文獻的方法，產(chǎn)物不容易在水相中析出，從而降低了產(chǎn)物7的 收率。
[0003] 世界專利W02011016016A1公開了一種鹽酸伐地那非的制備方法，其合成路線 為： 該工藝以2-(2-乙氧基苯基）-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5, Ι-f] [1，2, 4]三 嗪-4-酮作為起始原料，縮短了工藝步驟，但該工藝路線存在以下不足：1)使用氯磺酸作為 反應物和溶劑，對設(shè)備要求較高；2)反應溫度難以控制；3)反應時間長；4)氯磺酸的使用量 很大，后處理的時候需要用大量的水去淬滅，會產(chǎn)生大量的廢酸，污染環(huán)境。而且，由于中間 體1活性太強，在淬滅的過程中，會產(chǎn)生較多的熱量，容易發(fā)生水解，降低了產(chǎn)物1的收率； 5)不適于工業(yè)大生產(chǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種伐地那非的制備方法，該方法操作簡單、產(chǎn)物收率高、成 本低、氯磺酸使用量少。
[0005] 采用的技術(shù)方案是： 一種伐地那非的制備方法，包括下述工藝步驟： 1、 在-0.5-KTC溫度下，將氯磺酸緩慢加到有機溶液中，待反應體系穩(wěn)定后，加入SM1， 自然升至室溫后，繼續(xù)反應3-12小時，反應液用冰的二氯甲烷稀釋，再緩慢倒入冰鹽水中， 分離有機相；并用無水硫酸鈉干燥； 2、 在-0. 5-1. 5°C溫度下，將N-乙基哌嗪緩慢滴加到步驟1得到的產(chǎn)物中，自然升至室 溫，繼續(xù)反應3-8小時，反應完畢后，處理反應液得到產(chǎn)物，所得產(chǎn)品重結(jié)晶即可。
[0006]其中： 步驟1中有機溶劑為二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃中的一種； 步驟1中在-0. 5-10°C下將氯磺酸緩慢加到有機溶液中； 步驟1中SM1與有機溶劑體積質(zhì)量比為1:5-15 ; 步驟1中SM1與氯磺酸摩爾比為1:3-9,反應時間為5-6小時； 步驟1中二氯甲烷，有機溶劑，冰鹽水的體積比例為：1:1-1. 5:5-15 ; 步驟1中SM1與無水硫酸鈉的質(zhì)量比：1:1-1. 5 ; 步驟2中SM1與N-乙基哌嗪的摩爾比為1:1. 5-4。
[0007] 本發(fā)明中術(shù)語"處理"，是指將目標產(chǎn)物從溶劑中分離出來，可以采用本領(lǐng)域目前 的常規(guī)處理方法，也可以采用其他獨特的處理方法。目前本領(lǐng)域常規(guī)的處理方法為萃取，堿 洗，鹽洗，真空濃縮，重結(jié)晶等。上述SM1為2- (2-乙氧基苯基）_5_甲基_7_丙基-3H-咪 唑并[5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮。
[0008] 本發(fā)明方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下有益效果： 1、 在制備中間體1的反應中，減少了氯磺酸使用量，能降低成本，減少大量廢酸排放； 2、 由于氯磺酸僅作為原料參與反應，在后處理的時候，放熱量少，減少了產(chǎn)物1的水 解，提高了反應收率，同時使反應容易操作和處理，適合于工業(yè)化生產(chǎn)； 3、 步驟1反應溫和(室溫)，反應時間短，適合于工業(yè)化生產(chǎn)； 4、 步驟1中用飽和冰食鹽水處理反應液，提高了產(chǎn)物1的純度，并有利于產(chǎn)物1的萃 ?。?5、 在制備伐地那非的反應中，采用一鍋法得到產(chǎn)物，中間體1的二氯甲烷溶液不經(jīng)過 后處理，直接參與步驟2反應，簡化了反應操作，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，同時降低了生產(chǎn)成本。

【具體實施方式】 [0009] 實施例1 一種伐地那非的制備方法，包括下述步驟： (1) 在0°C左右，將氯磺酸（4. 66g)，緩慢加到二氯甲烷（32ml)中，待反應體系穩(wěn)定后， 緩慢加入原料SMI (3. 12g)，自然升至室溫后，繼續(xù)反應6小時。將反應液用冰的二氯甲烷 (30ml)稀釋，再緩慢倒入冰鹽水（300ml)中，分離有機相，并用無水硫酸鈉干燥，直接用于下 一步反應； (2) 在0°C左右，將N-乙基哌嗪（2. 85g)緩慢滴加到上述二氯甲烷溶液里，自然升至室 溫后，繼續(xù)反應7-8小時；有機相用飽和食鹽水（100ml)洗，無水硫酸鈉（5g)干燥，減壓蒸 餾，粗品用乙腈（20ml)重結(jié)晶，得到產(chǎn)品伐地那非（3. 51g)，兩步綜合收率為72%。
[0010] 實施例2 在步驟（1)中，用乙腈代替二氯甲烷，得到伐地那非的質(zhì)量為2. 73g，兩步綜合收率為 56%。其他步驟同實施例1。
[0011] 實施例3 在步驟（1)中，用四氫呋喃代替二氯甲烷，得到伐地那非的質(zhì)量為2. 24g，兩步綜合收 率為46%。其他步驟同實施例1。
【權(quán)利要求】
1. 一種伐地那非的制備方法，其特征在于包括下述工藝步驟： (1) 在-0. 5-KTC溫度下，將氯磺酸緩慢加到(可以不體現(xiàn)溶劑量）有機溶液中，待反應 體系穩(wěn)定后，加入SM1，自然升至室溫后，繼續(xù)反應3-12小時，反應液用冰的二氯甲烷稀釋， 再緩慢倒入冰鹽水中，分離有機相；并用無水硫酸鈉干燥； (2) 在-0. 5-1. 5°C溫度下，將N-乙基哌嗪緩慢滴加到步驟1得到的產(chǎn)物中，；自然升至 室溫，繼續(xù)反應3-8小時，反應完畢后，處理反應液得到產(chǎn)物，所得產(chǎn)品重結(jié)晶即可。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種伐地那非的制備方法，其特征在于：步驟（1)中有機溶劑 為二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種伐地那非的制備方法，其特征在于：步驟（1)中在 0. 5-10°C將氯磺酸緩慢加到有機溶液中。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種伐地那非的制備方法，其特征在于：步驟（1)中SM1與有 機溶劑體積質(zhì)量比為1:5-15。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種伐地那非的制備方法，其特征在于：步驟（1)中SM1與氯 磺酸摩爾比為1:3-9,反應時間為5-6小時。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種伐地那非的制備方法，其特征在于：步驟（1)中二氯甲 烷，有機溶劑，冰鹽水的體積比例為：1:1-1. 5:5-15。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種伐地那非的制備方法，其特征在于：步驟（1)中SM1與無 水硫酸鈉的質(zhì)量比：1:1-1. 5。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種伐地那非的制備方法，其特征在于：步驟（2)中的N-乙 基哌嗪和SM1的摩爾比為1 :1:1. 5-4。
【文檔編號】C07D487/04GK104059074SQ201410246084
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年6月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月5日
【發(fā)明者】鄭繼宇, 張翔, 李為理, 李小培, 張文濤, 于曜熒, 王世杰, 秦培紅 申請人:遼寧好護士藥業(yè)（集團）有限責任公司