一種利用草酰氯制備胞磷膽堿鈉的方法
【專利摘要】一種利用草酰氯制備胞磷膽堿鈉的方法，其特征在于：所述方法包括以下步驟：以氯化膽堿磷酸酯鈣鹽（P-choline）為原料，在不含活潑氫的有機胺中溶解，加苯共沸除水之后，加入草酰氯反應(yīng)0.5-2h，然后加入胞苷酸（5′-CMP）反應(yīng)。
【專利說明】一種利用草酰氯制備胞磷膽堿鈉的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備化合物胞磷膽堿鈉的方法，屬于生物制藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]胞磷膽堿鈉，又稱胞二磷膽堿鈉，是腦代謝激活劑，作為內(nèi)源性合成磷脂酰膽堿的中間體可促進神經(jīng)細胞膜磷酯的合成，磷脂也是構(gòu)建生物膜的重要成分。
[0003]中樞神經(jīng)損傷后，胞磷膽堿鈉參與修復(fù)和再生，起神經(jīng)保護作用；在神經(jīng)介質(zhì)的轉(zhuǎn)移和生物電的傳導(dǎo)中也起重要作用。胞磷膽堿鈉在臨床上主要用于頭部外傷及腦術(shù)后伴有意識障礙、腦梗塞急性意識障礙、促進腦卒中偏癱患者上肢功能恢復(fù)及急性胰腺炎等病癥，對急性中風(fēng)、外科手術(shù)后引起的神經(jīng)損傷、意識障礙，對帕金森綜合癥、癡呆癥、青光眼等有明顯的臨床治療效果。
[0004]胞磷膽堿鈉為目前臨床用量最大的神經(jīng)激活劑，具有以下臨床用途:
(1)降低腦血管阻力，增加腦血流，促進腦物質(zhì)代謝，改善腦循環(huán)；
(2)增強腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的機能，增強錐體系統(tǒng)機能，改善運動麻痹，促進卵磷脂合成，改善腦代謝，可與腦多肽合用，對改善腦功能有協(xié)同作用；
(3)主要適應(yīng)癥為急性顱腦外科及腦手術(shù)后意識障礙；
(4)臨床上還用于其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性損傷引起的功能和意識障礙、震顫麻痹、耳鳴和神經(jīng)性耳聾、安眠藥中毒等；
(5)近年臨床上廣泛用于缺血性腦中風(fēng)、腦動脈硬化、多梗塞性癡呆、老年癡呆癥、小兒病毒性腦炎等。
1956年Geiger在動物試驗中發(fā)現(xiàn)胞磷膽堿鈉能使腦損傷恢復(fù):1957年Kennedy的研究證實其在腦磷脂質(zhì)的合成中至關(guān)重要，1961年日本武田制藥公司開發(fā)生產(chǎn)出胞磷膽堿鈉，并于1988年在我國注冊。胞磷膽堿鈉原料藥已被中國藥典2010版收載，目前國內(nèi)已有多家藥廠生產(chǎn)上市，并有3家進口:日本協(xié)和、武田、意大利Pr0.Bi0.Sint公司。目前，臨床上使用以胞磷膽堿鈉注射劑為主，口服制劑有胞磷膽堿鈉口服液和胞磷膽堿鈉膠囊。
目前制備胞磷膽堿鈉的方法有:
①化學(xué)合成，利用CMP(5'-胞苷酸)和磷酸膽堿作為反應(yīng)物，對-甲苯磺酰氯作為縮合劑，在N-二甲基甲酰胺存在下進行縮合制備，用717(C1_)型陰離子交換柱和711 (Cl-)型濃縮柱分離液酒精沉淀制備胞磷膽堿鈉，其缺點是難與縮合劑分離，產(chǎn)品不適合藥用；
②酶促合成，抽提細胞液用胞苷三磷酸(CTP)和磷酸膽堿生物合成胞磷膽堿鈉，酶和細胞抽提液合成需要底物CTP，合成價格高；
③游離細胞和酵母無細胞抽提液合成胞磷膽堿鈉，游離酵母合成需要大量酵母，且只能一次性使用，具有很多缺點。
[0005] 所以，有必要尋找成本更低、操作工藝更簡單的胞磷膽堿鈉的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種利用草酰氯制備胞磷膽堿鈉的方法，該方法以上述路線①化學(xué)合成(Chem Phem.Bull 19 (5)1011-1016 [1971])為基礎(chǔ)，對其工藝進行優(yōu)化，具有操作簡單、收率高、產(chǎn)品純度高的特點。
[0007]本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn):
以氯化膽堿磷酸酯鈣鹽(P-choline)為原料，在不含活潑氫的有機胺中溶解，加苯共沸除水之后，加入草酰氯反應(yīng)0.5-2h，然后加入胞苷酸(5' -CMP)反應(yīng)。
[0008]所述不含活潑氫的有機胺，指胺中不含有如羥基、羧基、氨基、仲胺等會與酰氯反應(yīng)的活潑基團，即所述有機胺為非質(zhì)子性溶劑。并且，所述有機胺的沸點、或其與水的共沸物的沸點應(yīng)當(dāng)高于苯和水的共沸點69.4°C。優(yōu)選地，使用吡啶。
[0009]具體地，以物質(zhì)的量計，I當(dāng)量的氯化膽堿磷酸酯鈣鹽與0.5-1當(dāng)量的草酰氯反應(yīng)，然后加入0.5-2當(dāng)量的胞苷酸。優(yōu)選地、I當(dāng)量的氯化膽堿磷酸酯鈣鹽與0.5-0.7當(dāng)量的草酰氯反應(yīng)，然后加入0.8-1.0當(dāng)量的胞苷酸。更優(yōu)選地，由于加苯共沸除水不可能完全除凈，因而使用略微過量的草酰氯，I當(dāng)量的氯化膽堿磷酸酯鈣鹽與0.53-0.6當(dāng)量的草酰氯反應(yīng)，然后加入0.9當(dāng)量的胞苷酸。
[0010]反應(yīng)結(jié)束后，可以加入少量碳酸鈉水溶液淬滅反應(yīng)，減壓回收溶劑。將剩余粘稠物加入含有10%氫氧化鈉和10%碳酸鈉的混合溶液加熱攪拌，濾去不溶物。
[0011]濾液中加入活性炭，保持溫度在60-80度，充分攪拌或超聲后，過濾，將不溶物棄去。濾液加入4-8倍體積的乙醇，也可使用95%工業(yè)酒精，攪拌下降溫到室溫，有晶體析出后繼續(xù)降溫至O度，析晶 24-48h。所得晶體經(jīng)常規(guī)工藝離心/過濾、干燥后得產(chǎn)品。
[0012]需要更高純度產(chǎn)品時，可重復(fù)上述結(jié)晶步驟進行重結(jié)晶。
[0013]本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步主要體現(xiàn)在:
1.本發(fā)明大幅降低了成本，草酰氯1187.0元/2.5kg，對甲苯磺酰氯3045.0元/2.5kg，考慮分子量的差別，使用草酰氯的成本僅為對甲苯磺酰氯的約13%。
[0014]2.本發(fā)明的技術(shù)方案具有更好的原子經(jīng)濟型，草酰氯生成的草酸和鈣離子直接沉淀。此外，由于使用吡啶作為溶劑，同時也作為縛酸劑及時消耗產(chǎn)生的氯化氫，提高了使用酰氯反應(yīng)的產(chǎn)率。
[0015]3.操作工藝簡單，在同一個反應(yīng)器中即可完成反應(yīng)，純化時僅需要過濾結(jié)晶即可獲得產(chǎn)品，避免使用交換樹脂。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0016]下面結(jié)合附圖對本發(fā)明技術(shù)方案作進一步說明。
[0017]圖1:本發(fā)明胞磷膽堿鈉制備方法的反應(yīng)式。
【具體實施方式】
[0018]實施例1:
將氯化磷酸膽堿鈣鹽2.58kg投入50L中和反應(yīng)鍋內(nèi)，加入IOL吡啶和0.5L苯，加熱回流，用分水器分出水分。冷卻至室溫。
[0019]向反應(yīng)鍋中加入草酰氯0.8kg，反應(yīng)I小時后，加入含有2.5kg胞苷酸的THF溶液10L，在室溫下攪拌反應(yīng)5小時。減壓回收溶劑。[0020]將剩余粘稠物加入5L含有10%氫氧化鈉和10%碳酸鈉的混合溶液加熱攪拌，濾去不溶物。溶液中加入60g活性炭攪拌30min脫色后，過濾。濾液加入20L無水乙醇同時攪拌冷卻至0°C，靜置12h，使固體全部析出，離心得產(chǎn)品。于100°C烘干后得固體4.3Kg。含量 84 %。
[0021]可將所得產(chǎn)品溶于80°C的濃度為0.1%氫氧化鈉溶液中，加入乙醇，攪拌冷卻至(TC，靜置12h，使固體全部析出，離心得產(chǎn)品。于100°C烘干后得固體3.2Kg。含量98.5 %。
[0022]產(chǎn)品的分析檢測方法為高效液相色譜法，參考中華人民共和國藥典，國家藥典委員會編，化學(xué)工業(yè)出版社，2005年版，二部，p.443。
[0023]從以上實施例表明，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，產(chǎn)品收率和純度均明顯好于現(xiàn)有技術(shù)最佳值。 [0024]以上具體描述了本發(fā)明技術(shù)方案的應(yīng)用實例，它們僅作為例子給出，不視為對本發(fā)明的應(yīng)用限制。凡操作條件的等同替換，均落在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種利用草酰氯制備胞磷膽堿鈉的方法，其特征在于:所述方法包括以下步驟:以氯化膽堿磷酸酯鈣鹽(Ρ-choline)為原料，在不含活潑氫的有機胺中溶解，加苯共沸除水之后，加入草酰氯反應(yīng)0.5-2h，然后加入胞苷酸(5' -CMP)反應(yīng)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述不含活潑氫的有機胺，指胺中不含有如羥基、羧基、氨基、仲胺等會與酰氯反應(yīng)的活潑基團，即所述有機胺為非質(zhì)子性溶劑；并且，所述有機胺的沸點、或其與水的共沸物的沸點應(yīng)當(dāng)高于苯和水的共沸點69.4°C。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述不含活潑氫的有機胺優(yōu)選使用吡啶。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:以物質(zhì)的量計，I當(dāng)量的氯化膽堿磷酸酯鈣鹽與0.5-1當(dāng)量的草酰氯反應(yīng)，然后加入0.5-2當(dāng)量的胞苷酸。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:1當(dāng)量的氯化膽堿磷酸酯鈣鹽與0.5-0.7當(dāng)量的草酰氯反應(yīng)，然后加入0.8-1.0當(dāng)量的胞苷酸。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:1當(dāng)量的氯化膽堿磷酸酯鈣鹽與0.53-0.6當(dāng)量的草酰氯反應(yīng)，然后加入0.9當(dāng)量的胞苷酸。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:反應(yīng)結(jié)束后，可以加入少量碳酸鈉水溶液淬滅反應(yīng)，減壓回收溶劑；將剩余粘稠物加入含有10%氫氧化鈉和10%碳酸鈉的混合溶液加熱攪拌，濾去不溶物。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:反應(yīng)結(jié)束后，可以加入少量碳酸鈉水溶液淬滅反應(yīng)，減壓回收溶劑；將剩余粘稠物加入含有10%氫氧化鈉和10%碳酸鈉的混合溶液加熱攪拌，濾去不溶物； 濾液中加入活性炭，保持溫度在60-80度，充分攪拌或超聲后，過濾，將不溶物棄去；濾液加入4-8倍體積的乙醇，也可使用95%工業(yè)酒精，攪拌下降溫到室溫，有晶體析出后繼續(xù)降溫至O度，析晶24-48h ;所得晶體經(jīng)常規(guī)工藝離心或過濾，干燥后得產(chǎn)品。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:具體的操作工藝如下， 將氯化磷酸膽堿鈣鹽2.58kg投入50L中和反應(yīng)鍋內(nèi)，加入IOL吡啶和0.5L苯，加熱回流，用分水器分出水分；冷卻至室溫； 向反應(yīng)鍋中加入草酰氯0.8kg，反應(yīng)I小時后，加入含有2.5kg胞苷酸的THF溶液10L，在室溫下攪拌反應(yīng)5小時；減壓回收溶劑； 將剩余粘稠物加入5L含有10%氫氧化鈉和10%碳酸鈉的混合溶液加熱攪拌，濾去不溶物；溶液中加入60g活性炭攪拌30min脫色后，過濾；濾液加入20L無水乙醇同時攪拌冷卻至0°C，靜置12h，使固體全部析出，離心得產(chǎn)品；于100°C烘干后得固體4.3Kg ;含量84 % ； 將所得產(chǎn)品溶于80°C的濃度為0.1%氫氧化鈉溶液中，加入乙醇，攪拌冷卻至(TC，靜置12h，使固體全部析出，離心得產(chǎn)品；于100°C烘干后得固體3.2Kg ;含量98.5 %。
10.草酰氯在制備胞磷膽堿鈉中的用途。
【文檔編號】C07H1/00GK104004040SQ201410247176
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月6日
【發(fā)明者】余中華 申請人:余中華