用于阿爾茨海默病pet成像的正電子藥物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種用于阿爾茨海默病PET成像的正電子藥物及其制備方法，所述正電子藥物為建立在寡肽GKLVFFGK基礎上的一種化合物，寡肽的氨基端上連接6-肼基煙?；?，并標記放射性核素，本發(fā)明所制備正電子藥物可用于阿爾茨海默病的早期診斷、分期與療效判斷，本發(fā)明建立了一套完整、流程化、全自動合成和質量控制方法，制備過程簡單易行、方便高效，有利于今后批量、規(guī)模化生產與商品化供應。
【專利說明】用于阿爾茨海默病PET成像的正電子藥物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及用于PET成像的正電子藥物，具體涉及一種用于阿爾茨海默病特異性診斷與療效評價的正電子藥物及其合成方法。
【背景技術】
[0002]現(xiàn)有用于正電子發(fā)射計算機斷層掃描(positron emiss1n tomography, PET)診斷阿爾茨海默病(Alzheimer’ s disease，AD)，以及用于AD療效評估的正電子藥物包括[11C]PIB (Pittsburgh compound B, PIB)、[18F]Flutemetamol (又名 3’-[18F]-6-OH_BTAl，3，-[18F]PIB，開發(fā)編號 GE-067，商品名 Vizamyl，GE 公司)和[18F]Florbetapir (開發(fā)編號 AV-45，商品名 Amyvid, Eli Lilly 公司)、[18F]Florbetaben(開發(fā)編號 AV-1,商品名 Neuraceq,Piramal公司)，這些正電子藥物均是在PIB (2-(4’ -甲氨基苯基)-6-羥基-苯并噻唑)基礎上經分子結構衍生而來的，嚴格講屬同類產品。該類正電子藥物的不足之處在于:
I)合成效率較低(一般為30~45%)，具有較高的脂溶性；2)注射后受檢者等待時間長(^ 120min)，體內排泄慢，主要經過膽道排泄，在腸道有大量滯留；3)與靶點親和力低，診斷的靈敏度與特異性較差。
[0003]開發(fā)針對阿爾 茨海默病的多肽類PET正電子藥物對于此病的特異性診斷與個體化治療意義重大。β_淀粉樣蛋白(β-amyloid protein, Αβ)的聚集主要是Aβ疏水區(qū)域之間的相互作用。Lys-Leu-Val-Phe-Phe (KLVFF)五個氨基酸殘基片段是構成A β ^42疏水區(qū)的主要部分，具有高度的疏水性。Tjernberg等人實驗研究已經證明了 KLVFF寡肽序列能夠與Αβ特異性結合，阻止Αβ的自聚集，從而抑制AD的發(fā)生。基礎研究結果表明KLVFF寡肽序列與Αβ結合的Ki在3~5ηΜ之間,優(yōu)于[18F]Florbetapir與Aβ的親和力。
[0004]Tjernberg L0, et al.J B1l Chem, 1996, 271(15):8545-8548 ；Tjernberg L0, etal.J B1l Chem, 1997，272 (19): 12601-12605提出全新設計并優(yōu)化了能夠與A β特異性結合的寡肽序列，在KLVFF基礎上在其兩邊分別加上甘氨酸和甘氨酸-賴氨酸，以提高KLVFF與Αβ結合的可塑性，同時保持線性結構，修飾后的寡肽結構見結構I (GKLVFFGK):
[0005]結構1:Gly-Lys-Leu-Val-Phe-Phe_Gly-Lys
[0006]迄今為止尚未見利用正電子核素標記GKLVFFGK制備PET正電子藥物的任何報道。
【發(fā)明內容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種用于阿爾茨海默病PET成像的正電子藥物及其制備方法。
[0008]為達到上述目的，本發(fā)明采用了以下技術方案:
[0009]一種用于阿爾茨海默病PET成像的正電子藥物，其特征在于:該正電子藥物包括具有如式I所示結構的化合物:
[0010]
【權利要求】
1.一種用于阿爾茨海默病PET成像的正電子藥物，其特征在于:該正電子藥物包括具有如式I所示結構的化合物:
2.根據(jù)權利要求1所述一種用于阿爾茨海默病PET成像的正電子藥物，其特征在于:所述正電子藥物還包括溶劑。
3.根據(jù)權利要求2所述一種用于阿爾茨海默病PET成像的正電子藥物，其特征在于:所述溶劑為20mmol/L磷酸二氫鈉水溶液與乙醇按照65:35的體積比混合得到的混合物。
4.根據(jù)權利要求1所述一種用于阿爾茨海默病PET成像的正電子藥物，其特征在于:所述正電子藥物的比活度為740~1110MBq/mL。
5.一種用于阿爾茨海默病PET成像的正電子藥物的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: 1)準備試劑: 將0.6~1.2mg碳酸鉀溶于0.1~0.2mL水中得溶液A，將10~20mg氨基聚醚溶于I~2mL乙腈中得溶液B，將溶液A與溶液B混合得I號試劑；將0.5mol/L的乙酸鈉緩沖溶液與二甲基亞砜等體積混合得混合液AJf I~2mg HYNIC-GKLVFFGK溶解于I~2mL混合液A中得2號試劑，所述HYNIC-GKLVFFGK為具有如式II所示結構的化合物:
6.根據(jù)權利要求5所述一種用于阿爾茨海默病PET成像的正電子藥物的制備方法，其特征在于:所述合成器為GE Tracerlab FX FN自動化合成器。
7.根據(jù)權利要求5所述一種用于阿爾茨海默病PET成像的正電子藥物的制備方法，其特征在于:所述步驟2)至步驟4)中，升溫過程通過電熱套加熱或微波加熱完成。
8.一種用于阿爾茨海默病PET成像的正電子藥物的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: 1)準備試劑: 將0.6~1.2mg碳酸鉀溶于0.1~0.2mL水中得溶液C，將10~20mg氨基聚醚溶于I~2mL乙腈中得溶液D，將溶液C與溶液D混合得I號試劑；將10~20mg三氟甲磺酸甘露糖酯溶于I~2mL無水乙腈中得II號試劑；將0.5mol/L乙酸鈉緩沖溶液與二甲基亞砜等體積混合得混合液D，將I~2mg HYNIC-GKLVFFGK溶解于I~2mL混合液D中得III號試劑，所述HYNIC-GKLVFFGK為具有如式II所示結構的化合物:
9.根據(jù)權利要求8所述一種用于阿爾茨海默病PET成像的正電子藥物的制備方法，其特征在于:所述合成器為GE Tracerlab FX FN自動化合成器。
10.根據(jù)權利要求8所述一種用于阿爾茨海默病PET成像的正電子藥物的制備方法，其特征在于:所述步驟2)、步驟3)以及步驟5)中，升溫過程通過電熱套加熱或微波加熱完成。
【文檔編號】C07K14/47GK104031139SQ201410249350
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年6月6日 優(yōu)先權日:2014年6月6日
【發(fā)明者】段小藝, 李淼, 白璐, 郭佑民 申請人:西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院