二甲氧基多西紫杉醇的結(jié)晶形式及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及二甲氧基多西紫杉醇或4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環(huán)氧-1-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基醇的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯的酸酐、溶劑化物和乙醇異溶劑化物和水合物的形式，以及它們的制備方法。
【專利說明】二甲氧基多西紫杉醇的結(jié)晶形式及其制備方法
[0001 ] 本申請(qǐng)是中國申請(qǐng)?zhí)枮?00980102389.8、發(fā)明名稱為“二甲氧基多西紫杉醇的結(jié)晶形式及其制備方法”且申請(qǐng)日為2009年I月15日的專利申請(qǐng)(PCT申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/FR2009/000042)的分案申請(qǐng)。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及二甲氧基多西紫杉醇(dimethoxy docetaxel)或(2R, 3S)_3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 a-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧_1_羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯(4_acetoxy-2 a -benzoyloxy-5β , 20-epoxy-1-hydroxy-7β , 10 β -dimethoxy-9-oxotax-ll_en_13 α -yl(2R, 3S) -3~tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylprop1nate)的結(jié)晶形式，以及它們的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0003](2R, 3S) -3-叔丁氧基擬基氛基_2_羥基_3_苯基丙酸4_乙酸氧基_2 α -苯甲酸氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯顯示了顯著的抗癌和抗白血病特性。
[0004](2R, 3S) -3-叔丁氧基羰基氨基_2_羥基_3_苯基丙酸4_乙酰氧基_2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的制備是根據(jù)以下申請(qǐng)中更具體描述的方法進(jìn)行=PCT國際申請(qǐng)WO 96/30355或PCT國際申請(qǐng)W099/25704。根據(jù)在這些申請(qǐng)中的方法，所述產(chǎn)物不是結(jié)晶的且沒有表征。
[0005]根據(jù)W02005/028462專利申請(qǐng)文本發(fā)現(xiàn)了，完全確定了并表征了(2R，3S)_3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧_1_羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的丙酮溶劑化物(稱為形式Α)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明涉及新的結(jié)晶形式，不包括丙酮化物(acetonate)的形式(此為目前唯一已知的形式)。
[0007]從物理和化學(xué)結(jié)構(gòu)的觀點(diǎn)看，本發(fā)明目前已經(jīng)完全表征了某種無水的形式、某種乙醇化物或異溶劑化物(heterosolvates)和水合形式(hydrated forms)。
[0008]根據(jù)本發(fā)明，在(2R, 3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4_乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α-基酯的無水形式中，簽定了五種不同形式；在(2R，3S)-3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α-基酯的乙醇化物或異溶劑化物中，簽定了四種不同形式；以及在(2R，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的水合物中，簽定了兩種不同形式。
[0009]根據(jù)下述方法得到所簽定的五種無水形式:
[0010]-無水形式B的制備方法包括:根據(jù)上面提及的專利申請(qǐng)文本中所獲得的丙酮形式或形式A在真空或氮?dú)鈿夥障略?00和110°C之間的溫度進(jìn)行加熱。該方法優(yōu)選地在恢復(fù)至環(huán)境溫度前進(jìn)行至少9小時(shí)且不引起化學(xué)分解。無水形式B的熔點(diǎn)經(jīng)DSC確定約為150。。。所述無水形式 B 的 PXRD 圖顯示了位于 7.3,8.1,9.8,10.4、IL 1,12.7,13.1,14.3、
15.4 和 15.9±0.2。2 Θ 的特征峰(characterisrtic line)。
[0011]-無水形式C通過如下得到:在水中使丙酮化物形式A或無水形式B熟化(maturat1n)，接著在至多50°C的溫度干燥，并且在環(huán)境溫度保持在O和5% RH(相對(duì)濕度)之間。無水形式C的熔點(diǎn)經(jīng)DSC確定約為146°C。所述無水形式C的PXRD圖顯示了位于 4.3,6.8,7.4,8.7,10.1,11.1、11.9,12.3、12.6 和 13.1±0.2。2 Θ 的特征峰。在各種無水形式中，無水形式C是在本發(fā)明所述所有形式中最不穩(wěn)定的。在相對(duì)濕度大于5%的情況下，其變?yōu)樗闲问健?br> [0012]-無水形式D由以下方法得到:第一種方法:在油中(特別是Miglyol)對(duì)形式A進(jìn)行結(jié)晶化，接著用烷烴(例如庚烷)洗滌；第二種制備方法是在PH3.5的聚山梨酯80、乙醇和水的混合物(優(yōu)選為25/25/50的混合物)中對(duì)(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧_1_羥基_7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的溶液進(jìn)行結(jié)晶化約48小時(shí)。無水形式D的熔點(diǎn)經(jīng)DSC確定約為175°C (參照?qǐng)D1)，并且發(fā)現(xiàn)該形式的熔點(diǎn)是所有分離的無水形式中最高的。所述無水形式D的PXRD圖(參照?qǐng)D2)顯示了位于3.9,7.7,7.8,7.9,8.6,9.7,10.6,10.8、
11.1和12.3±0.2° 2 Θ的特征峰。無水形式D的FTIR光譜顯示了位于979、1072、1096、1249、1488、1716、1747、3436± IcnT1 的特征譜帶(characterisrtic band)(參見圖 3)。在本發(fā)明所述所有形式中，無水形式D是最穩(wěn)定的無水形式。
[0013]-無水形式E如下獲得:在環(huán)境溫度，將所述丙酮化物形式或形式A在乙醇中熟化，然后形成乙醇化物形式中間體，隨后將所述乙醇化物形式中間體在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行去溶劑化(desolvate);或者對(duì)所述丙酮溶劑化物或形式A在約100°C進(jìn)行加熱2小時(shí)。無水形式E的熔點(diǎn)經(jīng)DSC確定約為157°C。所述無水形式E的PXRD圖顯示了位于7.1、8.1、8.9、10.2、10.8、12.5、12.7、13.2、13.4和13.9±0.2。2 Θ 的特征峰。
[0014]-無水形式F如下得到:在120°C且在氮?dú)鈿夥障聦?duì)乙醇/水異溶劑化物進(jìn)行去溶劑化24小時(shí)然后在0% RH且在環(huán)境溫度維持在干燥環(huán)境中。無水形式F的熔點(diǎn)經(jīng)DSC確定約為1480C ο所述無水形式F的PXRD圖顯示了位于4.4,7.2,8.2,8.8,9.6、10.2、10.9、
11.2、12.1 和 12.3±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0015]所鑒定的四種結(jié)晶形式為乙醇化物或異溶劑化物的形式:
[0016]-乙醇化物形式B如下獲得:在環(huán)境溫度，使無水形式B維持在乙醇-蒸氣-飽和環(huán)境(an ethanol-vapour-saturated environment)中。所述乙醇化物形式 B 的 PXRD 圖顯示了位于7.3,7.8,8.8,10.2,12.6,12.9,13.4,14.2、14.7和 15.1±0.2。2 Θ 的特征峰。
[0017]-乙醇化物形式D如下獲得:在環(huán)境溫度，使無水形式D維持在乙醇-蒸氣-飽和環(huán)境中。所述乙醇化物形式D的PXRD圖(參照?qǐng)D4)顯示了位于3.8、7.5、7.7、8.4、9.4、
10.3、10.5、11.1、11.5 和 11.9±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0018]-乙醇化物形式E如下獲得:在環(huán)境溫度，使丙酮化物形式A在乙醇中熟化。所述乙醇化物形式E的PXRD圖(參照?qǐng)D5)顯示了位于7.1,8.1、8.8、10.2、10.7、12.5、13.2、
13.4、13.9 和 14.2±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0019]-乙醇/水異溶劑化物形式F如下獲得:使形式B維持在最少量乙醇中回流，緩慢冷卻并在環(huán)境溫度和環(huán)境相對(duì)濕度中分離。所述乙醇/水異溶劑化物形式F的PXRD圖顯示了位于 4.4,7.2,8.2,8.3,8.8,9.6,10.3,10.9,11.2 和 12.2±0.2。2 Θ 的特征峰。
[0020]兩種結(jié)晶形式鑒定為水合形式:
[0021]-一水合物的形式C如下獲得:在環(huán)境溫度，使無水形式C維持在含有至少10%相對(duì)濕度的環(huán)境中。所述一水合物形式C的PXRD圖顯示了位于4.3,6.8,7.4,8.6,10.1、
11.1、11.9、12.2、12.6 和 13.3±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0022]- 二水合物的形式C如下獲得:在環(huán)境溫度，使無水形式C維持在含有至少60 %相對(duì)濕度的環(huán)境中。所述二水合物形式C的PXRD圖顯示了位于4.2、6.9、7.5、8.4、9.9、10.9、
11.7、12.3、12.6 和 13.2±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0023]制備了形式B的其他、非乙醇化物，例如，特別是與下述溶劑所獲得那些溶劑化物:二氯甲烷、二異丙醚、正丙醇、異丙醇、甲苯、甲基異丁基甲酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等。
[0024]本發(fā)明將通過以下實(shí)施例進(jìn)行更完整地描述，所述實(shí)施例不應(yīng)認(rèn)為是限制本發(fā)明。
[0025]實(shí)驗(yàn)分析條件:
[0026]差TK掃描量熱法(Differential Scanning Calorimetry, DSC):
[0027]本測(cè)量方法在T.A.儀器DSC2010熱分析儀中進(jìn)行。對(duì)樣品進(jìn)行25°C至225°C的程序升溫且加熱速率為5°C /分鐘。將產(chǎn)物置于波紋招盒(crimped aluminium capsule)中且待分析的產(chǎn)物的量在2和5mg之間。在烘箱室中使用速率為55mL/分鐘的恒定氮?dú)鈿夥?nitrogen sweeping)。
[0028]粉末 X-身寸線衍身寸(Powder X-Ray Diffract1n, PXRD):
[0029]該分析在配備有反射模式Bragg-Brentano聚焦幾何(θ _2 Θ )裝置的Panalytical X’Pert Pro衍射儀中進(jìn)行。將待分析的產(chǎn)物在單晶娃上沉積為薄層的形式。銅陽極電子管(45kV/40mA)提供入射輻射Cu Ka1^=1.5406 A)。使用Sollers狹縫儀校準(zhǔn)光線，Sollers狹縫儀改善平行度和限制散射的可變狹縫。該設(shè)備還包括X’Celerator檢測(cè)器。譜圖記錄特征如下所述:2至30° 2 Θ的掃描、100至500秒每步(步長為0.017° )的計(jì)數(shù)時(shí)間。
[0030]傅里葉變換紅外(Fourier Transform InfraRed, FTIR)光譜測(cè)I定法:
[0031]使用Nicolet Nexus光譜儀分析固體樣品。該分析通過衰減全反射(attenuatedtotal reflectance, ATR)使用Thermo公司的Smart Orbit配件(單反射金剛石晶體ATR配件)來進(jìn)行。掃描的光譜范圍在4000和400CHT1之間，其分辨率為2CHT1且累積掃描數(shù)量為20。
[0032]本發(fā)明還涉及以下項(xiàng):
[0033]1.(2R, 3S) -3-叔丁氧基擬基氣基_2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酸氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的結(jié)晶形式，不包括丙酮化物的形式。
[0034]2.根據(jù)項(xiàng)I的形式，其特征在于它們是(2R，3S)-3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β , 20-環(huán)氧-1-羥基_7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的無水形式。
[0035]3.根據(jù)項(xiàng)2的(2R, 3S) _3_叔丁氧基擬基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4_乙酸氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13α -基酯的無水形式B，其通過PXRD圖表征顯示了位于7.3,8.1,9.8,10.4,11.1、
12.7、13.1、14.3、15.4 和 15.9±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0036]4.根據(jù)項(xiàng)2的(2R, 3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4_乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α -基酯的無水形式C，其通過PXRD圖表征顯示了位于4.3,6.8,7.4,8.7,10.1、
11.1、11.9、12.3、12.6 和 13.1±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0037]5.根據(jù)項(xiàng)2的(2R, 3S) _3_叔丁氧基擬基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4_乙酸氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α -基酯的無水形式D，其通過PXRD圖表征顯示了位于3.9,7.7,7.8,7.9,8.6,9.7、10.6、10.8、11.I 和 12.3±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0038]6.根據(jù)項(xiàng)2的(2R, 3S) _3_叔丁氧基擬基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4_乙酸氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β ，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α-基酯的無水形式Ε，其通過PXRD圖表征顯示了位于7.1,8.1、8.9、10.2、10.8、
12.5、12.7、13.2、13.4 和 13.9±0.2。2 Θ 的特征峰。
[0039]7.根據(jù)項(xiàng)2的(2R, 3S) _3_叔丁氧基擬基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4_乙酸氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α -基酯的無水形式F，其通過PXRD圖表征顯示了位于4.4,7.2,8.2,8.8,9.6、10.2、10.9、11.2、12.I 和 12.3±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0040]8.根據(jù)項(xiàng)I的形式，其特征在于它們?yōu)?2R，3S)-3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β , 20-環(huán)氧-1-羥基_7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的乙醇化物或異溶劑化物形式。
[0041]9.根據(jù)項(xiàng)8的(2R, 3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4_乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α -基酯的乙醇化物形式B，其通過PXRD圖表征顯示了位于7.3,7.8,8.8、10.2、
12.6、12.9、13.4、14.2、14.7 和 15.1±0.2。2 Θ 的特征峰。
[0042]10.根據(jù)項(xiàng)8的(2R, 3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4_乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的乙醇化物形式D，其通過PXRD圖表征顯示了位于3.8,7.5,7.7,8.4,9.4、
10.3、10.5、11.1、11.5 和 11.9±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0043]11.根據(jù)項(xiàng)8的(2R, 3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4_乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α-基酯的乙醇化物形式Ε，其通過PXRD圖表征顯示了位于7.1,8.1、8.8、10.2、
10.7、12.5、13.2、13.4、13.9 和 14.2±0.2。2 Θ 的特征峰。
[0044]12.根據(jù)項(xiàng)8的(2R, 3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4_乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的乙醇/水異溶劑化物形式F，其通過PXRD圖表征顯示了位于4.4、7.2、8.2、8.3、8.8、9.6、10.3、10.9、11.2 和 12.2±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0045]13.根據(jù)項(xiàng)I的形式，其特征在于它們?yōu)?2R，3S)-3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β , 20-環(huán)氧-1-羥基_7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的水合物的形式。
[0046]14.根據(jù)項(xiàng)13的(2R, 3S) _3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基_3_苯基丙酸4_乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的一水合物形式C，其通過PXRD圖表征顯示了位于4.3,6.8,7.4,8.6、10.1、
11.1、11.9、12.2、12.6 和 13.3±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0047]15.根據(jù)項(xiàng)13的(2R, 3S) _3_叔丁氧基羰基氨基-2-羥基_3_苯基丙酸4_乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的二水合物形式C，其通過PXRD圖表征顯示了位于4.2,6.9,7.5,8.4,9.9、10.9、11.7、12.3、12.6 和 13.2±0.2。2 Θ 的特征峰。
[0048]16.制備項(xiàng)3的無水形式B的方法，所述方法如下進(jìn)行:在真空或氮?dú)鈿夥障略?00和110°C之間的溫度對(duì)丙酮溶劑化物形式A進(jìn)行加熱，優(yōu)選地為加熱至少9小時(shí)，然后恢復(fù)到環(huán)境溫度。
[0049]17.制備項(xiàng)4的無水形式C的方法，所述方法如下進(jìn)行:在水中使丙酮溶劑化物形式A或無水形式B熟化，接著在至多約50°C干燥，然后維持在環(huán)境溫度和小于5%的相對(duì)濕度。
[0050]18.制備項(xiàng)5的無水形式D的方法，所述方法如下進(jìn)行:在環(huán)境溫度且在乙醇中使丙酮溶劑化物形式A熟化，并在氮?dú)饣蛘婵崭稍铩?br> [0051]19.制備項(xiàng)5的無水形式D的方法，所述方法如下進(jìn)行:在環(huán)境溫度對(duì)丙酮溶劑化物形式A從油中進(jìn)行結(jié)晶化，接著用烷烴洗滌。
[0052]20.制備項(xiàng)5的無水形式D的方法，所述方法如下進(jìn)行:在環(huán)境溫度且在pH3.5的聚山梨酯80、乙醇和水的混合物(優(yōu)選為25/25/50的混合物)中對(duì)(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 a-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧_1_羥基-7 β，10 β -二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的溶液進(jìn)行結(jié)晶化約48小時(shí)。
[0053]21.制備項(xiàng)6的無水形式E的方法，所述方法如下進(jìn)行:使丙酮溶劑化物形式A在乙醇中熟化，形成乙醇化物形式中間體，所述乙醇化物形式中間體隨后在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行去溶劑化；或?qū)Ρ軇┗镄问紸在約100°C進(jìn)行加熱2小時(shí)然后恢復(fù)至環(huán)境溫度。
[0054]22.制備項(xiàng)7的無水形式F的方法，所述方法如下進(jìn)行:在120°C且在氮?dú)鈿夥障聦?duì)乙醇/水異溶劑化物進(jìn)行去溶劑化24小時(shí)，然后維持在O %的相對(duì)濕度和環(huán)境溫度。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0055]圖1顯示無水形式D的DSC。
[0056]圖2顯示無水形式D的PXRD。
[0057]圖3顯示無水形式D的FTIR光譜。
[0058]圖4顯示乙醇化物形式D。
[0059]圖5顯示乙醇化物形式E。
具體實(shí)施方案
[0060]實(shí)施例1
[0061]進(jìn)行兩組溶出實(shí)驗(yàn):將約550mg(2R，3S)_3_叔丁氧基羰基氨基_2_羥基_3_苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α-基酯溶解在14g Sasol的Miglyol 812 Neutral油中。在環(huán)境溫度以500rpm速度磁力攪拌24小時(shí)。
[0062]一周后，將樣品真空過濾并用庚烷洗滌。每個(gè)樣品通過PXRD分析以確認(rèn)所得到的形式。在過濾后，得到300和350mg之間的無水形式D。
[0063]實(shí)施例2
[0064]將約3g (2R, 3S) _3_叔丁氧基擬基氛基_2_羥基_3_苯基丙酸4_乙酸氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α -基酯溶解在50mL乙醇+50mL pH3.5的聚山梨酯80的混合物中。將10mL水加入到前述的混合物中并使整個(gè)混合物均勻化。在環(huán)境溫度貯存48小時(shí)后，出現(xiàn)了無水形式D的晶體。過濾回收，得到的結(jié)晶產(chǎn)物的量約為2.45g。
[0065]比較穩(wěn)定性研究在丙酮溶劑化物形式A和無水形式D之間進(jìn)行。在制備形式A和D之后并且在將所述形式維持在40°C—個(gè)月之后，立即進(jìn)行PXRD分析的比較，得到以下結(jié)果:
[0066]-形式A:部分去溶劑化，生成了丙酮溶劑化物形式A和無水形式B的混合物。
[0067]-形式 D:在40°C維持一個(gè)月后檢測(cè)不到變化。
【權(quán)利要求】
1.(2R, 3S) -3-叔丁氧基擬基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酸氧基-2 α-苯甲酸氧基-5 β，20-環(huán)氧-1-羥基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的乙醇化物形式Ε，其通過PXRD圖表征顯示了位于7.1,8.1、8.8、10.2、10.7、12.5、13.2、13.4、.13.9 和 14.2±0.2° 2 Θ 的特征峰。
【文檔編號(hào)】C07D305/14GK104130221SQ201410258534
【公開日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2009年1月15日 優(yōu)先權(quán)日:2008年1月17日
【發(fā)明者】帕斯卡爾.比洛特, 馬里爾.杜夫雷格尼, 哈吉特.埃爾馬利, 亞歷山大.朱利亞尼, 法布里斯.曼金, 帕特里夏.羅泰斯, 萊昂內(nèi)爾.扎斯克 申請(qǐng)人:安萬特醫(yī)藥股份有限公司