波生坦鹽的純化及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物后處理純化領(lǐng)域。具體涉及波生坦鹽的純化方法，使各項(xiàng)雜質(zhì)達(dá)到USP標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)用到制備高純度的波生坦一水合物。波生坦鹽的純化方法，將含有式(1)所示波生坦鹽和有機(jī)溶劑的溶液與堿性溶液進(jìn)行接觸析晶。本發(fā)明純化方法純化得到的波生坦鹽用于制備高純度的波生坦一水合物。本發(fā)明提供純化的波生坦鹽形式，其基本上不含二聚體雜質(zhì)和嘧啶酮雜質(zhì)，二聚體雜質(zhì)HPLC純度少于0.1％，更準(zhǔn)確的說少于0.03％；嘧啶酮雜質(zhì)HPLC純度少于0.1％，更準(zhǔn)確的說少于0.03％。本發(fā)明提供純化的波生坦鹽形式用來制備純形式的波生坦一水合物，其純度為99.9％以上。
【專利說明】波生坦鹽的純化及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物后處理純化領(lǐng)域。具體涉及波生坦鹽，即N-[6-(2-羥基乙氧基)-5- (2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺鹽類形式的純化方法，使各項(xiàng)雜質(zhì)達(dá)到USP標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)用到制備高純度的波生坦一水合物。
【背景技術(shù)】
[0002]在US5292740中首次描述了波生坦，其結(jié)構(gòu)如式I所示，它被用于治療與內(nèi)皮素活性相關(guān)的障礙，尤其是循環(huán)障礙和心血管障礙，如高血壓、局部缺血、肺高血壓、血管痙攣和心絞痛。已上市的產(chǎn)品包含波生坦，已表明它適用于治療WHOIII期和IV期原發(fā)性肺高壓
病人的肺動(dòng)脈高壓，或者硬皮病引起的肺高壓。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.式(I)所示波生坦鹽的純化方法，其特征在于:將含有式(I)所示波生坦鹽和有機(jī)溶劑的溶液與堿性溶液進(jìn)行接觸析晶

^OH(I)
(I)式中 R 為 Na+, K+，NH4+, Ca2+, Mg2+。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于:包括如下步驟:1)從制備波生坦鹽的反應(yīng)體系中提取分離出含有波生坦鹽和有機(jī)溶劑的有機(jī)相；2)將提取分離得到含有波生坦鹽的有機(jī)相，用堿性溶液調(diào)至PH為8-13，進(jìn)行兩相攪拌析晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的純化方法，其特征在于:所述PH值為8-10;攪拌析晶時(shí)，結(jié)晶溫度為0°c -50°c，結(jié)晶時(shí)間為3h-20h。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的純化方法，其特征在于:攪拌析晶時(shí)，結(jié)晶溫度為200C _35°C，結(jié)晶時(shí)間為 6h-10h。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一所述的純化方法，其特征在于:所述反應(yīng)體系內(nèi)含有乙腈，N, N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，四氫呋喃和乙二醇的一種或多種的混合體系。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一所述的純化方法，其特征在于:步驟I)提取分離得到有機(jī)相內(nèi)含有二氯甲烷，丙酮，乙酸乙酯，石油醚，甲醇，氯化鈉水溶液和水的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2 -6任一所述的純化方法，其特征在于:所述堿性溶液為氫氧化鈉水溶液，氫氧化鉀水溶液，碳酸鈉水溶液，碳酸鉀水溶液，碳酸氫鈉水溶液，碳酸氫鉀水溶液，叔丁醇鈉水溶液，叔丁醇鉀水溶液，甲醇鈉水溶液，三乙胺水溶液或N，N-二異丙基乙胺水溶液；所述堿性溶液濃度為1% _10%。
8.權(quán)利要求1所述純化方法得到的波生坦鹽用于制備高純度的波生坦一水合物。
9.波生坦一水合物的制備方法，其特征在于:將用權(quán)利要求1-7任一所述純化方法純化后的波生坦鹽溶于甲醇,在0-90°C溫度下，滴加1N-6N鹽酸水溶液，甲醇和鹽酸水溶液體積比1:1，降溫靜置析晶。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的波生坦一水合物的制備方法，其特征在于:在50°C-60°c溫度下，滴加2N-3N鹽酸水溶液進(jìn)行析晶。
【文檔編號(hào)】C07D239/52GK104016928SQ201410259269
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年6月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月11日
【發(fā)明者】葉天健, 陳鑫, 葉琴峰, 王晨竹 申請人:浙江永寧藥業(yè)股份有限公司