4-烷基咪唑-2-羧酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種4-烷基咪唑-2-羧酸I的合成方法，包括：步驟1)、以2-烷基咪唑II為原料，在堿存在下，與BnX反應生成一對位置異構體混合物IIIa和IIIb；步驟2)、該混合物無需分離，在堿存在下與鹵代甲酸酯(即XCOOR2)反應生成一對相應的異構體IVa和IVb；步驟3)、在氫化催化劑條件下加氫脫去芐基V；步驟4)、在堿存在下，水解生成目標產(chǎn)物4-烷基咪唑-2-羧酸I；反應路線為：，其中R1選自氫原子，甲基，乙基等低級烷基，R2選自C1-C6的烷基、C1-C6的取代烷基、苯基或芐基。本發(fā)明的構思非常巧妙，且在本發(fā)明方法中，各個步驟均采用了廉價的試劑，且每一步的收率都較高，因此可以高效、便捷、低成本地獲得最終的目標產(chǎn)物-4-烷基咪唑-2-羧酸I。
【專利說明】4-烷基咪唑-2-羧酸的合成方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于化學合成領域，具體地涉及醫(yī)藥中間體-4-烷基取代咪唑-2-羧酸的合成方法。
【背景技術】
[0002]2,4- 二取代咪唑衍生物不僅是一類重要的醫(yī)藥中間體，同時也是從事新藥研究的熱門目標之一。例如2-芳基取代的咪唑衍生物就是一類非常重要的PDElO A酶抑制劑。而對于這些藥物的合成，大都需要使用關鍵的醫(yī)藥中間體4-取代咪唑-2-羧酸(I)。
【權利要求】
1.一種4-烷基咪唑-2-羧酸I的合成方法，包括:步驟I)、以2-烷基咪唑II為原料，在堿存在下，與BnX反應生成一對位置異構體混合物IIIa和IIIb ;步驟2)、該混合物無需分離，在堿存在下與鹵代甲酸酯(即XCOOR2)反應生成一對相應的異構體IVa和IVb ;步驟3)、在氫化催化劑條件下加氫脫去芐基V ;步驟4)、在堿存在下，水解生成目標產(chǎn)物4-烷基咪唑-2-羧酸I ;反應路線見以下:
2.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其中在步驟I中，BnX選自溴芐或氯芐，較優(yōu)為溴節(jié)。
3.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其中在步驟2中，鹵代甲酸酯(XCOOR2)選自氯甲酸酯或溴甲酸酯。
4.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其中在步驟2中，堿選自NaH、EtONa、叔丁醇鉀、三乙胺或N，N- 二乙基胺等，較優(yōu)選為NaH。
5.根據(jù)權利要求3所述的合成方法，其中在步驟2中，鹵代甲酸酯選自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸芐酯等，較優(yōu)選為氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。
6.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其中在步驟3中，氫化催化劑選自Pd/C、Pd(OH)2/C、Pt/C 或 PtO2 等，較優(yōu)選為 Pd (OH) 2/C。
7.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其中在步驟4中，堿可以選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇等，較優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
【文檔編號】C07D233/90GK104016925SQ201410269310
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年6月17日 優(yōu)先權日:2014年6月17日
【發(fā)明者】王先恒, 趙長闊 申請人:遵義醫(yī)學院