手性氨基酚配體在依法韋侖不對(duì)稱(chēng)合成中的應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種手性氨基酚配體在依法韋侖不對(duì)稱(chēng)合成中的應(yīng)用，使用手性氨基酚配體化合物，用于誘導(dǎo)(S)-6-氯-4-環(huán)丙乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氫-2H-1,3-苯并惡嗪-2-酮(依法韋侖Efavirenz)的不對(duì)稱(chēng)合成。該配體廉價(jià)易得，安全可回收；用在依法韋侖的不對(duì)稱(chēng)合成中，具有得率高、對(duì)映選擇性好，操作簡(jiǎn)便，可工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量好的優(yōu)點(diǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】手性氨基酚配體在依法韋侖不對(duì)稱(chēng)合成中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種手性氨基酚配體在依法韋侖不對(duì)稱(chēng)合成中的應(yīng)用，將手性氨基酚配體化合物用于誘導(dǎo)(S) -6-氯-4-環(huán)丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4- 二氫-2H-1，3-苯并惡嗪-2-酮(依法韋侖Efavirenz)的不對(duì)稱(chēng)合成。該配體廉價(jià)易得，安全可回收；用在依法韋侖的不對(duì)稱(chēng)合成中，具有得率高、對(duì)映選擇性好，操作簡(jiǎn)便，可工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量好的優(yōu)點(diǎn)。
【背景技術(shù)】
[0002]氨基酚類(lèi)化合物，早在上個(gè)世紀(jì)初就已經(jīng)被合成出來(lái)了，但對(duì)于其手性拆分及應(yīng)用則比較滯后。1998年，Naso等人報(bào)道了手性氨基酚用于二乙基鋅對(duì)芳香醛的不對(duì)稱(chēng)加成，可以獲得99 %的對(duì)映選擇性。之后的這些年里，手性氨基酚在不對(duì)稱(chēng)合成中的應(yīng)用越來(lái)越多?？v觀其在不對(duì)稱(chēng)合成中的應(yīng)用，主要還是借助于烷基鋅試劑，先進(jìn)行活化后再與簡(jiǎn)單的芳香醛類(lèi)底物反應(yīng)，可以取得中等到良好的對(duì)映選擇性。同時(shí)也有報(bào)道，將其用于BINOL的拆分，或者是將其作為手性輔基來(lái)使用。手性氨基酚的合成方法簡(jiǎn)單，且具有非常適宜的配位結(jié)構(gòu)與基團(tuán)，可以催化和誘導(dǎo)多種類(lèi)型的有機(jī)反應(yīng)，是一類(lèi)非常有潛力和高效的手性催化劑，相信在不久的將來(lái)其定會(huì)在醫(yī)藥、農(nóng)藥、化工等領(lǐng)域表現(xiàn)出非凡的魅力。
[0003]艾滋病是目前困擾人類(lèi)一大疾病，而世界各國(guó)科學(xué)家對(duì)用于其治療的藥物進(jìn)行了大量的研究。姜標(biāo)課題組對(duì)抗HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依法韋侖合成的方法學(xué)以及生產(chǎn)工藝研究，發(fā)展了 HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依法韋侖類(lèi)化合物的一鍋法不對(duì)稱(chēng)合成工藝[CN102584801A18Jul2012, 30pp]，為依法韋侖的研究和工業(yè)生產(chǎn)邁出一大步。
[0004]本發(fā)明摸索出一類(lèi)手性氨基酚配體，對(duì)強(qiáng)酸強(qiáng)堿都很穩(wěn)定，其制備原料價(jià)格低廉，方法簡(jiǎn)單，并且可以近乎定量的回收配體，回收的配體可以直接使用，手性誘導(dǎo)效果依然優(yōu)
巳

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明涉及一種手性氨基酚配體用于HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依法韋侖的不對(duì)稱(chēng)合成，該方法具有原料價(jià)廉易得，配體穩(wěn)定，得率高，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品質(zhì)量好的優(yōu)點(diǎn)。
[0006]所述的氨基酚及其類(lèi)似物結(jié)構(gòu)式如下:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種手性氨基酚配體在依法韋侖不對(duì)稱(chēng)合成中的應(yīng)用，特征在于所述的手性氨基酚配體具有以下的結(jié)構(gòu)式:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性氨基酚配體在依法韋侖不對(duì)稱(chēng)合成中的應(yīng)用，其特征在于所述的手性氨基酚配體是1_(苯基(吡咯烷-1-基)甲基)萘-2-醇、2-(苯基(吡咯烷-1-基)甲基)萘-1-醇、2-(苯基(吡咯烷-1-基)甲基)苯酚、1-(嗎啉代(苯基)甲基)萘-2-醇、2-((芐基(甲基)氨基)(對(duì)甲苯基)甲基)-4-硝基苯酚、4-甲基-2-(苯基(哌啶-1-基)甲基)苯酚、2-((4-氯苯基)(嗎啉代)甲基)苯酚、2，4-二氯-6-(苯基(吡咯烷-1-基)甲基)苯酚、1_((甲基(1-苯基乙基)氨基)(苯基)甲基)萘-2-醇、1-((4-溴苯基)(哌啶-1-基)甲基)萘-2-醇、1-(嗎啉代(4-硝基苯基)甲基)萘-2-醇、7-甲氧基-1-(嗎啉代(4-(三氟甲基)苯基)甲基)萘-2-醇、2-((2，4-二甲氧基苯基)(哌啶-1-基)甲基)-5_甲氧基萘-1-醇、5-甲氧基-2-((2-甲氧基苯基)(嗎啉基)甲基)萘-1-醇、2-(嗎啉代基(噻吩-3-基)甲基)萘-1-醇、1-((甲基(1-苯乙基)氨基)(萘-1-基)甲基)萘-2-醇、1_(硫代嗎啉代(對(duì)-甲苯基)甲基)萘-2-醇、1-(((環(huán)己基甲基)(甲基)氨基)(苯基)甲基)萘-2-醇、6-((4-甲基哌嗪-1-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-醇、(5-(( 二甲基氨基)(苯基)甲基)-6-羥基萘-2-基)(苯基)甲酮、2-(苯并呋喃-3-基(芐基(甲基)氨基)甲基)苯酚、2-甲氧基-6-((2-甲基-1H-吲哚-3-基)(哌啶-1-基)甲基)苯酚、2-(((芐氧基)苯基)(嗎啉代)甲基)-4-硝基苯酚、1-((2-羥基苯基)(7-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-3-甲酸乙酯、4-氨基-2-(( 二甲基氨基)(苯基)甲基)萘-1-醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性氨基酚配體在依法韋侖不對(duì)稱(chēng)合成中的應(yīng)用，其特征在于所述的應(yīng)用包含如下步驟:在有機(jī)溶劑中或無(wú)溶劑時(shí)，所述的手性氨基酚配體、(4-氯-2-三氟乙?；交?氨基甲酸乙酯、環(huán)丙基乙炔、Lewis酸及有機(jī)堿在-30°C~30°C下，反應(yīng)I~72小時(shí)，加酸水淬滅反應(yīng)，然后將有機(jī)相在40°C~回流溫度下繼續(xù)反應(yīng)4~48小時(shí)，得到高對(duì)映選擇性的依法韋侖；所述的手性氨基酚配體、(4-氯-2-三氟乙?；交?氨基甲酸乙酯、環(huán)丙基乙炔、Lewis酸和有機(jī)堿的摩爾比依次為1:(0.5-3): (1-40):(0.5-2):(0.5-10)。
4.據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征是所述的有機(jī)溶劑是醇類(lèi)溶劑、酮類(lèi)溶劑、酯類(lèi)溶劑、醚類(lèi)溶劑、烴類(lèi)溶劑或上述的混合溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征是所述的Lewis酸為Zn(II)鹽、Cu(I)鹽或Cu(II)鹽。
6.據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征是所述的Zn(II)鹽、Cu(I)鹽或Cu(II)鹽具體為 ZnBr2、ZnCl2、ZnF2、Zn (OTs) 2、Zn (PhSO3) 2、Zn (OAc) 2、Zn (C11H23CO2) 2、Zn (C17H35CO2) 2、Zn (acac) 2> ZnSO4> Zn (OH) 2、Zn (OTf) 2、Zn (ODf) 2、Zn (OMs) 2、CuBr> CuCl、CuBr2> CuCl2、Cu (OTs)2, Cu (PhSO3) 2、Cu (OTf)2, Cu (ODf) 2 或 Cu (OMs) 2 ;其中，Zn (OTs) 2 代表對(duì)甲苯磺酸鋅，Zn(OAc)2R表乙酸鋅，211(&(^(3)2代表乙酰丙酮鋅，Zn(OTf)2代表三氟甲磺酸鋅，Zn(ODf)2代表二氟甲磺酸鋅，Zn(OMs)2R表甲磺酸鋅，Cu(OTs)2代表對(duì)甲苯磺酸銅，Cu(OTf)2代表三氟甲磺酸銅，Cu(ODf)2代表二氟甲磺酸銅，Cu(OMs)2代表甲磺酸銅。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征是所述的有機(jī)堿為MeN(1-Pr)2、HNEt2,N (1-Pr) 3、吡啶、NEt3、哌啶、EtN (1-Pr) 2 或 N (η-Bu) 3。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征是所述的酸水為I~12mol/L的HCl水溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征是所述的淬滅反應(yīng)以后，從水溶液中回收如權(quán)利要求I或2中所述的手性氨基酚配體。
【文檔編號(hào)】C07D265/18GK104016936SQ201410273032
【公開(kāi)日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2014年6月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月18日
【發(fā)明者】姜標(biāo), 李曉賢, 李金華, 邢萍 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所