一種適用于制備1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種適用于制備1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的方法，包括由苯基環(huán)戊基甲酮制備1,1-苯基環(huán)戊基環(huán)氧乙烷，再由1,1-苯基環(huán)戊基環(huán)氧乙烷和強(qiáng)堿反應(yīng)而獲得1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的過程，合成原料易得，合成雜質(zhì)成本較低，在實(shí)際操作過程中，1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇作為鹽酸戊乙奎醚的雜質(zhì)成分之一，還可為鹽酸戊乙奎醚中雜質(zhì)的定性及定量分析提供對(duì)照品，從而提高鹽酸戊乙奎醚的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為鹽酸戊乙奎醚的安全用藥提供重要的指導(dǎo)意義，具有極高的實(shí)用價(jià)值。
【專利說明】—種適用于制備1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明是一種適用于制備1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的方法，具體涉及鹽酸戊乙奎醚中雜質(zhì)成分1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的合成，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸戊乙奎醚是一種新型結(jié)構(gòu)的M受體拮抗劑類的抗膽堿藥物，化學(xué)名:3-( 2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽，屬于乙基環(huán)烴胺基醚類化合物。在現(xiàn)有【技術(shù)領(lǐng)域】中，鹽酸戊乙奎醚除用于有機(jī)磷毒物(農(nóng)藥)中毒的急救治療、中毒后期或膽堿酯酶(ChE)老化后維持阿托品化外，更成功用于了麻醉前給藥以抑制唾液腺和氣道腺體分泌的臨床使用，適用范圍廣泛。據(jù)各項(xiàng)臨床前研究表明，鹽酸戊乙奎醚還具有較強(qiáng)的安全性，主要表現(xiàn)在對(duì)全身各系統(tǒng)及靶器官?zèng)]有潛在的毒性存在，具有耐受性好、藥理作用強(qiáng)等特點(diǎn)，當(dāng)然，鹽酸戊乙奎醚與其他M受體抑制劑相比，鹽酸戊乙奎醚還具有更好的效價(jià)比。正是基于上述情況，我們知道，鹽酸戊乙奎醚已在麻醉前用藥、有機(jī)磷農(nóng)藥中毒搶救、休克、呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病及戒毒治療等臨床領(lǐng)域中開始廣泛得到推廣，如:專利文獻(xiàn)CN02134118.4披露的一種藥物化合物及其組合物和在制藥中的應(yīng)用、專利文獻(xiàn)CN200510088052.X披露的鹽酸戊乙奎醚在制藥中的應(yīng)用以及專利文獻(xiàn)CN200910058142.2披露的鹽酸戊乙奎醚在制備治療失血性休克疾病藥物中的應(yīng)用等。
[0003]目前，隨著我國(guó)對(duì)藥品研發(fā)中雜質(zhì)研究要求的日益嚴(yán)格和明確，尤其是對(duì)藥品副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物等的研究已進(jìn)入了一個(gè)全新階段的今天，藥品在臨床使用中是否會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)日益重要，所以，規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)的研究，并將其控制在一個(gè)安全、合理的限度范圍之內(nèi)，將直接關(guān)系到鹽酸戊乙奎醚的質(zhì)量及安全性，基于這一目的，我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于鹽酸戊乙奎醚雜質(zhì)1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的合成意義十分重大，它可以用于鹽酸戊乙奎醚生產(chǎn)中雜質(zhì)的定性及定量分析，從而提高鹽酸戊乙奎醚的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并為安全用藥提供重要的指導(dǎo)意義，為此，本發(fā)明應(yīng)運(yùn)而生。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種適用于制備1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的方法，包括由苯基環(huán)戊基甲酮制備1，1-苯基環(huán)戊基環(huán)氧乙烷，再由1，1-苯基環(huán)戊基環(huán)氧乙烷和強(qiáng)堿反應(yīng)而獲得1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的過程，在實(shí)際操作過程中，1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的合成，能有效的為鹽酸戊乙奎醚成品的檢測(cè)提供定性及定量分析的對(duì)照品，從而提高鹽酸戊乙奎醚的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為鹽酸戊乙奎醚安全用藥提供保證，也是鹽酸戊乙奎醚成品檢測(cè)過程中不可缺少的步驟。
[0005]本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):一種適用于制備1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的方法，包括如下步驟:
(A):配制一種包含有催化劑、維蒂希試劑以及溶劑的混合溶液，并保持混合溶液的溫度小于40°C，按摩爾比計(jì)，催化劑、維蒂希試劑:溶劑的比值為(0.8~3.0):(0.8~3.0):(I ~20)；
(B):在所述的混合溶液中加入苯基環(huán)戊基甲酮，攪拌均勻后，保持溫度在30~40°C，然后再依次經(jīng)蒸煮、冷卻、提取、水洗、干燥、蒸餾后制得1，1-苯基環(huán)戊基環(huán)氧乙烷，按質(zhì)量比計(jì)，苯基環(huán)戊基甲酮與溶劑的比值為1:(1~10);
(C):在所述的1，1-苯基環(huán)戊基環(huán)氧乙烷中加入堿性物質(zhì)，反應(yīng)溫度為O~70°C，待反應(yīng)完成后，再經(jīng)淬滅、萃取、合并有機(jī)相、干燥、蒸餾后，得到1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇粗品，按摩爾比計(jì)，堿性物質(zhì):1，1-苯基環(huán)戊基環(huán)氧乙烷的比值為(0.8~5.0):1 ;
(D):提純，
在本發(fā)明中，苯基環(huán)戊基甲酮、1，1-苯基環(huán)戊基環(huán)氧乙烷、1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的化學(xué)式依次由式(I ):

【權(quán)利要求】
1.一種適用于制備1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的方法，其特征在于:包括如下步驟: (A):配制一種包含有催化劑、維蒂希試劑以及溶劑的混合溶液，并保持混合溶液的溫度小于40°C，按摩爾比計(jì)，催化劑、維蒂希試劑:溶劑的比值為(0.8~3.0):(0.8~3.0):(I ~20)； (B):在所述的混合溶液中加入苯基環(huán)戊基甲酮，攪拌均勻后，保持溫度在30~40°C，然后再依次經(jīng)蒸煮、冷卻、提取、水洗、干燥、蒸餾后制得1，1-苯基環(huán)戊基環(huán)氧乙烷，按質(zhì)量比計(jì)，苯基環(huán)戊基甲酮與溶劑的比值為1:(1~10); (C):在所述的1，1-苯基環(huán)戊基環(huán)氧乙烷中加入堿性物質(zhì)，反應(yīng)溫度為O~70°C，待反應(yīng)完成后，再經(jīng)淬滅、萃取、合并有機(jī)相、干燥、蒸餾后，得到1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇粗品，按摩爾比計(jì)，堿性物質(zhì):1，1-苯基環(huán)戊基環(huán)氧乙烷的比值為(0.8~5.0):1 ; (D):提純。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于制備1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的方法，其特征在于:所述的維蒂希試劑為由硫酸二甲酯和二甲硫醚混合而制得的二甲硫醚硫酸二甲酯鎗鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種適用于制備1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的方法，其特征在于:所述的溶劑為無水乙腈、甲苯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、異丙醚中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所 述的一種適用于制備1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的方法，其特征在于:所述的催化劑為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2~4任一項(xiàng)所述的一種適用于制備1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的方法，其特征在于:所述混合溶液的制備過程包括: a:在容器中分別加入二甲硫醚及溶劑，獲得溶液A ; b:在容器中分別加入硫酸二甲酯及溶劑，獲得溶液B ; c:將溶液B滴加入溶液A中，滴加完畢后,再加入催化劑,獲得混合溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于制備1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的方法，其特征在于:所述的催化劑、維蒂希試劑:溶劑的摩爾比為(I~1.6): (I~1.6): (3~20)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于制備1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的方法，其特征在于:所述的堿性物質(zhì)與1，1-苯基環(huán)戊基環(huán)氧乙烷的摩爾比為:1.2:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或7任一項(xiàng)所述的一種適用于制備1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的方法，其特征在于:所述的堿性物質(zhì)為甲醇鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種適用于制備1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的方法，其特征在于:所述的提純?yōu)檫^柱提純，選用的洗脫劑包括石油醚和乙酸乙酯，按質(zhì)量比計(jì)，石油醚:乙酸乙酯=(3~30):1。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種適用于制備1-環(huán)戊基-2-甲氧基-1-苯基乙醇的方法，其特征在于:所述的石油醚和乙酸乙酯的質(zhì)量比為(3~6):1。
【文檔編號(hào)】C07C43/178GK104072345SQ201410278238
【公開日】2014年10月1日 申請(qǐng)日期:2014年6月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月20日
【發(fā)明者】黃紹淵, 張 浩, 張玲, 劉正強(qiáng) 申請(qǐng)人:成都力思特藥物研究有限公司