一種制備化合物unc1215的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備化合物UNC1215的方法，屬于藥物化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，依次包括硝化反應(yīng)、硝基還原反應(yīng)、Buchwald反應(yīng)、酯水解反應(yīng)和縮合反應(yīng)等步驟，本方法制備化合物UNC1215，反應(yīng)總產(chǎn)率可達(dá)到67%，高于文獻(xiàn)產(chǎn)率（60%）；本發(fā)明更改了合成路線，避免了封管反應(yīng)，依次經(jīng)過硝化反應(yīng)、還原反應(yīng)、Buchwald反應(yīng)、水解反應(yīng)及縮合反應(yīng)，操作簡便。
【專利說明】一種制備化合物UNC1215的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種制備化合物UNC1215的方法。

【背景技術(shù)】
[0002]惡性腦瘤(MBT)是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，據(jù)全國第三次死因回顧抽樣調(diào)查顯示，抽樣地區(qū)MBT位居惡性腫瘤的第七位，占惡性腫瘤死亡率的2.3%(全國第三次死因回顧抽樣調(diào)查報(bào)告，北京，協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008:21-23)。L3MBTL3蛋白是MBT的逆轉(zhuǎn)錄因子之一；而UNC1215，化學(xué)名為(2-(苯氨基)-1，4-亞苯基)雙((4 -(吡咯烷-1- 基)哌啶-1-基)甲酮)，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下:

【權(quán)利要求】
1.一種制備化合物UNC1215的方法，其特征在于，依次包括以下步驟: (1)硝化反應(yīng):以對苯二甲酸二甲酯為原料，將對苯二甲酸二甲酯硝化得到2-硝基對苯二甲酸二甲酯； (2)硝基還原反應(yīng):將2-硝基對苯二甲酸二甲酯還原，得到2-胺基對苯二甲酸二甲酷； (3)Buchwald反應(yīng):2_胺基對苯二甲酸二甲酯發(fā)生Buchwald反應(yīng)，得到2-苯胺基對苯二甲酸二甲酯； (4)酯水解反應(yīng):2_苯胺基對苯二甲酸二甲酯發(fā)生酯水解反應(yīng)得到2-苯胺基對苯二甲酸； (5)縮合反應(yīng):2_苯胺基對苯二甲酸與4-(1-吡咯烷)哌啶縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物(2-(苯基氨基)-1，4_亞苯基)雙((4 -(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮)，即化合物UNC1215。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備化合物UNC1215的方法，其特征在于，步驟(1)中，反應(yīng)溶劑為濃硫酸或者乙酸酐，加入濃硝酸或發(fā)煙硝酸，反應(yīng)溫度為-10°C~20°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備化合物UNC1215的方法，其特征在于，步驟(2)中，還原劑為還原鐵粉/氯化銨 。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備化合物UNC1215的方法，其特征在于，步驟(2)中，反應(yīng)溶劑為甲醇/水體系，或者乙醇/水體系。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備化合物UNC1215的方法，其特征在于，步驟(3)中，所述 Buchwald 反應(yīng)所用配體為 Brettphos、Ruphos、Xphos、tBuXphos、Me4tBuXphos、tBuXphos、Sphos> Davephos> Johnphos> Jakiephos、sanphos 中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備化合物UNC1215的方法，其特征在于，步驟(3)中，所述Buchwald反應(yīng)所用催化劑為Buchwald反應(yīng)中所用的Pd催化劑中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備化合物UNC1215的方法，其特征在于，步驟(3)中，所述Buchwald反應(yīng)所用堿為Cs2C03、K2CO3> K3PO4, NaOt-Bu, LiHMDS中的一種；所用溶劑為甲苯、1，4-二氧六環(huán)、叔丁醇中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備化合物UNC1215的方法，其特征在于，步驟(4)中，所述酯水解反應(yīng)所用的堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿，優(yōu)選為L1H.H2O,所用的溶劑為甲醇，乙醇,異丙醇，叔丁醇，乙腈，丙酮，水，二甲基甲酰胺，二甲亞砜中的至少一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備化合物UNC1215的方法，其特征在于，步驟(5)中，所述縮合反應(yīng)所用縮合劑包括所有由酸與胺反應(yīng)制備酰胺時(shí)使用到的縮合劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備化合物UNC1215的方法，其特征在于，步驟(5)中，所述縮合反應(yīng)所用堿包括DMAP、Et3N, DIPEA中的一種。
【文檔編號】C07D211/58GK104072403SQ201410285521
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年6月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月24日
【發(fā)明者】陳宇瑛, 羅剛, 王瑛瑛, 劉嘯, 林世博, 趙圣軒, 戴川 申請人:成都大學(xué), 中國醫(yī)藥集團(tuán)總公司四川抗菌素工業(yè)研究所