閉花木酮Cleistanone的二乙胺衍生物在制備抗肝纖維化藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及閉花木酮Cleistanone衍生物、制備方法及其在制備抗肝纖維化藥物上的用途。本發(fā)明合成了一個(gè)新的閉花木酮Cleistanone衍生物，并公開了其制備方法。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的閉花木酮Cleistanone衍生物具有抗肝纖維化的作用，具有開發(fā)抗肝纖維化藥物的價(jià)值。
【專利說明】閉花木酮Cleistanone的二乙胺衍生物在制備抗肝纖維化 藥物中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及閉花木酮Cleistanone衍生物、 制備方法及其用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 肝纖維化是慢性肝損傷向肝硬化發(fā)展的動(dòng)態(tài)過程，表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)（ECM)大量 合成、分泌，而降解絕對(duì)或相對(duì)不足，使ECM在肝臟內(nèi)彌漫沉積。其起始于肝細(xì)胞（HC)壞死， 隨之是炎癥反應(yīng)、纖維生成介質(zhì)釋放，肝星狀細(xì)胞（FSC)激活，最終以肝臟結(jié)締組織成分的 合成與降解明顯失去平衡。肝纖維化是多種慢性肝病共同的病理過程，是影響預(yù)后的重要 因素。
[0003] 過去的20年間，肝纖維化的研究取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，證實(shí)肝纖維化與一定程度的肝 硬化都是可逆的。近年來陸續(xù)出現(xiàn)了一些抗肝纖維化治療方法，包括化學(xué)藥、生物制劑、中 藥與基因療法等，但是理想的臨床治療手段仍然缺乏（劉平.加強(qiáng)抗肝纖維化作用機(jī)制的 研究.中華肝病雜志，2005, 8(13) :561)。目前防治肝纖維的關(guān)鍵是針對(duì)與肝星狀細(xì)胞激活 相關(guān)的環(huán)節(jié)，主要是：減輕肝損傷；抑制星狀細(xì)胞激活，減少細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生；調(diào)節(jié)細(xì)胞因 子紊亂，促進(jìn)活化肝星狀細(xì)胞凋亡；抑制肝臟成纖維細(xì)胞的增殖以及星狀細(xì)胞激活大量分 泌誘導(dǎo)肝臟成纖維細(xì)胞的增殖。
[0004] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價(jià)值。
[0005] 本發(fā)明涉及的化合物閉花木酮Cleistanone是一個(gè)2011年發(fā)表（Van Trinh Thi Thanh et al. , 2011. Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensis with a New Carbon Skeleton. Volume2011,Issue22,paRes4108 - 4111,AuRUst2011)的 化合物，我們對(duì)化合物閉花木酮Cleistanone進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一個(gè)新的閉花木酮 Cleistanone衍生物，并對(duì)其抗肝纖維化活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其具有抗肝纖維化活性。
[0006] 由于肝臟星狀細(xì)胞的激活，從而引起了多種生長(zhǎng)因子的大量分泌，這些生長(zhǎng)因子 會(huì)誘導(dǎo)肝臟成纖維細(xì)胞的快速增殖，從而加速纖維化，其中最重要的生長(zhǎng)因子之一就是 TGF。因此，篩選抗肝纖維化藥物的一個(gè)重要思路就是篩選能夠抑制肝臟成纖維細(xì)胞增殖的 藥物或者篩選能夠抑制TGF等生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的增殖，篩選常常在成纖維細(xì)胞 上進(jìn)行，NIH/3T3細(xì)胞是最常用的細(xì)胞株。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明公開了一個(gè)閉花木酮Cleistanone衍生物，其結(jié)構(gòu)為：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 一種具有式ΠΙ所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone衍生物（III)及其藥學(xué)上可接受 的鹽在治療肝纖維化藥物中的應(yīng)用：
2. 如權(quán)利要求1所述的閉花木酮Cleistanone衍生物（III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在 治療肝纖維化藥物中的應(yīng)用，其特征為抑制成纖維細(xì)胞增殖。
3. 如權(quán)利要求1所述的閉花木酮Cleistanone衍生物（III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在 治療肝纖維化藥物中的應(yīng)用，其特征為抑制生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞增殖。
4. 如權(quán)利要求3所述的閉花木酮Cleistanone衍生物（III)及其藥學(xué)上可接受的鹽在 治療肝纖維化藥物中的應(yīng)用，其特征為所述生長(zhǎng)因子為TGF-β 1。
【文檔編號(hào)】C07J63/00GK104095857SQ201410304395
【公開日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2014年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月27日
【發(fā)明者】皋林, 黃蓉, 吳俊藝, 吳俊華 申請(qǐng)人:南京大學(xué)