丁丙諾啡衍生物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及丁丙諾啡衍生物及其應(yīng)用，具體涉及丁丙諾啡的酚羥基的酯衍生物，所述衍生物可以用于治療阿片依賴和/或中度疼痛到重度疼痛。所述酯能夠提高生物利用度、延長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間并降低濫用可能性。
【專利說(shuō)明】丁丙諾啡衍生物及其應(yīng)用
[0001] 本申請(qǐng)是分案申請(qǐng)，其原申請(qǐng)的國(guó)際申請(qǐng)?zhí)柺荘CT/GB2007/001120，國(guó)際申請(qǐng)日是 2007年3月27日，中國(guó)國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮?00780010811. 8,進(jìn)入中國(guó)的日期為2008年9月25 日，發(fā)明名稱為"丁丙諾啡衍生物及其應(yīng)用"。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及丁丙諾啡衍生物及其應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0003] 通過(guò)以一種更安全、更長(zhǎng)效的類阿片物質(zhì)（opioid)代替所濫用的阿片劑 (opiate)來(lái)治療阿片濫用和阿片依賴通常是一種成功的藥物治療干預(yù)策略。廣泛濫用的 阿片劑海洛因起μ-阿片受體（M0R)的激動(dòng)劑的作用。海洛因通常采用靜脈注射而濫用， 往往導(dǎo)致成癮者間的針具共用，這通常是造成諸如丙型肝炎和HIV/AID等危及生命的傳染 病的傳播的原因。已將美沙酮用作M0R激動(dòng)劑的替代品。美沙酮是口服活性劑，并且具 有足夠長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間，使其能夠以每天一次的劑量給藥。最近，已將一種M0R部分激 動(dòng)劑丁丙諾啡1，即21-(環(huán)丙基-7a-[(S)-l-羥基-1，2,2-三甲基丙基]-6, 14-橋亞乙 基-6, 7, 8, 14-四氫-東罌粟堿，用作藥物療法（參見例如美國(guó)專利第4935428號(hào)）。作為 M0R部分激動(dòng)劑，丁丙諾啡與M0R完全激動(dòng)劑（例如，美沙酮）相比，對(duì)其M0R介導(dǎo)的效果具 有較低的最高限度。結(jié)果，丁丙諾啡的安全范圍比M0R完全激動(dòng)劑大。此外，丁丙諾啡還具 有較長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間。丁丙諾啡可以提高安全性并延長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間，使得其能夠以較 長(zhǎng)的間隔給藥，通常為每24小時(shí)給藥一次，但可將此間隔延長(zhǎng)至每72小時(shí)以上給藥一次。
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 具有以下結(jié)構(gòu)I的化合物或其鹽： 其中札是
(DCi?c1(l直鏈或支化的亞烷基，該亞烷基可以取代有芳環(huán)， (2) -(CH2)pCH = CH(CH2)P-，其中各個(gè)p獨(dú)立地是0?4的整數(shù)， (3) -(CH2)nX(CH2)n-，其中各個(gè) η 是 0 ?2 的整數(shù)；X 是 0, S，NH，N(COOCH2Ph)， 具有1，2-取代、1，3-取代或1，4-取代&
其中Y是0、S或NH， 具有1，2-取代、1，3-取代或1，4-取代@
或
其中m是1?4的整數(shù)的； 其中R2是Η或Q?C6直鏈或支化烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中&選自由下述基團(tuán)組成的組：-ch2ch2-，-ch 2ch2ch 2-, -ch2ch2ch2ch2-, -ch2ch (ch3) ch2-, -ch2c (ch3) 2ch2-, -ch2och2-, -ch2sch2-, -ch2nhch2- -CH 2N(C00CH2Ph)CH2-。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2是H。
4. 具有結(jié)構(gòu)ΙΑ的化合物或其鹽：
其中札是 (Dc^Cio直鏈亞烷基， (2) 取代有苯基或1?4個(gè)甲基的Ci?C8直鏈亞烷基， (3) -(CH2)pCH = CH(CH2)P-，其中各個(gè)p獨(dú)立地是0?3的整數(shù)。
5. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其中&是C2?C5直鏈亞烷基。
6. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中札選自有下述基團(tuán)組成的組：-CH2CH2CH2-，-CH 2CH 2ch2ch2-和-ch2ch2ch 2ch2ch2-〇
7. 如權(quán)利要求6所述的化合物，其中&是-CH2CH2CH2-。
8. 如權(quán)利要求6所述的化合物，其中&是-CH2CH2CH2CH 2-。
9. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其中&是-CH2CH(CH3) CH2-或-CH2C (CH3) 2CH2-。
10. 具有以下結(jié)構(gòu)Π 的化合物或其鹽：
其中各個(gè)η是0?2的整數(shù)，并且X是0, S，NH，N(C00CH2Ph)，
具有1，2-取代、1，3-取代或1，4-取代把 其中Y是0、S或NH， . >
具有1，2-取代、1，3-取代或1，4-取代K 或 9
其中m是1?4的整數(shù)。
11. 如權(quán)利要求10所述的化合物，其中各個(gè)η是1。
12. 如權(quán)利要求11所述的化合物，其中X是S、ΝΗ或N(C00CH2Ph)。
13. 如權(quán)利要求11所述的化合物，其中X是0。
14. 具有以下結(jié)構(gòu)IA1的化合物或其鹽：
15. 具有結(jié)構(gòu)IA2的化合物或其鹽：
16. -種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1、4、10、14或15所述的化合物。
17. -種治療對(duì)象中的阿片濫用和/或阿片依賴的方法，所述方法包括向所述對(duì)象施 用治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1、4、10、14或15所述的化合物。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述一種或多種化合物通過(guò)口服或舌下含服施 用。
19. 一種緩解或治療對(duì)象中的中度疼痛到重度疼痛的方法，所述方法包括向所述對(duì)象 施用治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1、4、10、14或15所述的化合物。
20. 丁丙諾啡的酚羥基的衍生物或其鹽，所述衍生物包含結(jié)合到先前的酚羥基的氧上 的部分，所述部分包括末端羧酸基團(tuán)。
21. 具有結(jié)構(gòu)式I、IA、II、IA1或IA2的化合物作為向患者釋放治療量的丁丙諾啡的手 段的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D489/12GK104151320SQ201410318622
【公開日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2007年3月27日 優(yōu)先權(quán)日:2006年3月28日
【發(fā)明者】克利斯托弗·波恩·夏普利奧, 約翰·威廉·劉易斯 申請(qǐng)人:Rb醫(yī)藥品有限公司