一種7-adca的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種7-ADCA的制備方法，該方法以青霉素G鉀為原料，以雙氧水為氧化劑，以液體BSU為保護劑，以吡啶氫溴酸和草酸的組合為擴環(huán)催化劑，經(jīng)氧化、擴環(huán)、酶解等步驟得到7-ADCA。本發(fā)明公開的方法具有生產(chǎn)過程安全性高，生產(chǎn)成本低，三廢排放少，操作步驟少，收率高，質(zhì)量較好的優(yōu)點。
【專利說明】-種7-ADCA的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，尤其是一種7-ADCA的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 7-ADCA是口服頭孢類藥物重要的中間體，主要用于頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉 定等抗生素的合成。7-ADCA的化學(xué)名稱為7-氨基-3-去乙酰氧基頭孢烷酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如 下：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種7-ADCA的制備方法，其特征在于包含以下步驟： 1) 氧化 將1重量份數(shù)的青霉素 G鉀溶于水中，用稀硫酸調(diào)節(jié)配成pH約為3,緩慢滴加0. 2-0. 3 重量份數(shù)的40%雙氧水，溫度控制在1?3°C，用薄層色譜或HPLC控制反應(yīng)終點；反應(yīng)結(jié)束 后加入2. Omol/L硫酸，當(dāng)反應(yīng)液變?yōu)榘咨珳啙岷蟾募酉×蛩嶂羛H為1. 0-2. 0,靜置，過濾， 將濾餅用冰水洗滌，真空干燥； 2) 頭抱囷素 G的制備 A、 BSU的制備 以甲苯為溶劑，加入1重量份數(shù)的尿素，〇. 005-0. 015重量份數(shù)的糖精，常壓蒸餾，控制 水分含量低于〇. 03%，加入過量六甲基二硅胺烷，升溫回流，控制溫度在110°C，反應(yīng)4小時 后，常壓濃縮，然后降溫至55-60°C，待用； B、 頭抱囷素 G的制備 以甲苯為溶劑，加入步驟A中的液體BSU，減壓蒸餾，控制水分含量低于0. 02 %，然后沖 入氮氣保護，在45-50°C保溫反應(yīng)60-90分鐘，保溫完畢，加入質(zhì)量比為28:1?33:1的吡啶 氫溴酸和草酸，升溫90-110°C之間反應(yīng)150-200分鐘，控制含水量低于0. 03%，反應(yīng)完畢， 降溫至601：并加入601：熱水，用20%的稀硫酸調(diào)節(jié)？!1至2.0-2.5，降溫至40-451：，攪拌 30-60分鐘，過濾，濾餅用水洗滌； 3) 7-ADCA的制備 將頭孢菌素 G溶解到15 %的氨水中，使其濃度為0. 3mol/L，加入固定化酶的質(zhì)量為頭 孢菌素 G質(zhì)量的70-100 %，裂解溫度控制在30°C，pH控制在約8. 0,反應(yīng)90分鐘，反應(yīng)結(jié) 束，濾出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸調(diào)節(jié)pH小于1，控溫25°C，分出有機相，所得水相脫 色后，加入10%氨水?dāng)嚢杞Y(jié)晶，過濾得產(chǎn)品7-ADCA。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于： 1) 氧化 將1重量份數(shù)的青霉素 G鉀溶于水中，用稀硫酸調(diào)節(jié)配成pH約為3,緩慢滴加0. 25-0. 3 重量份數(shù)的40%雙氧水，溫度控制在1?3°C，用薄層色譜或HPLC控制反應(yīng)終點；反應(yīng)結(jié)束 后加入2. Omol/L硫酸，當(dāng)反應(yīng)液變?yōu)榘咨珳啙岷蟾募酉×蛩嶂羛H為1. 5-2. 0,靜置，過濾， 將濾餅用冰水洗滌，真空干燥； 2) 頭抱囷素 G的制備 A、 BSU的制備 以甲苯為溶劑，加入1重量份數(shù)的尿素，〇. 01-0. 015重量份數(shù)的糖精，常壓蒸餾，控制 水分含量低于〇. 03%，加入過量六甲基二硅胺烷，升溫回流，控制溫度在110°C，反應(yīng)4小時 后，常壓濃縮，然后降溫至58-60°C，待用； B、 頭抱囷素 G的制備 以甲苯為溶劑，加入步驟A中的液體BSU，減壓蒸餾，控制水分含量低于0. 02 %，然后沖 入氮氣保護，在47-50°C保溫反應(yīng)60-90分鐘，保溫完畢，加入質(zhì)量比為30:1?33:1的吡啶 氫溴酸和草酸，升溫90-1KTC之間反應(yīng)150-200分鐘，控制含水量低于0. 03%，反應(yīng)完畢， 降溫至60°C并加入60°C熱水，用20%的稀硫酸調(diào)節(jié)pH至2. 2-2. 3,降溫至40-43°C，攪拌 30-60分鐘，過濾，濾餅用水洗滌； 3) 7-ADCA的制備 將頭孢菌素 G溶解到15%的氨水中，使其濃度為0. 3mol/L，加入固定化酶的質(zhì)量為頭 孢菌素 G質(zhì)量的80-100 %，裂解溫度控制在30°C，pH控制在約8. 0,反應(yīng)90分鐘，反應(yīng)結(jié) 束，濾出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸調(diào)節(jié)pH小于1，控溫25°C，分出有機相，所得水相脫 色后，加入10%氨水?dāng)嚢杞Y(jié)晶，過濾得產(chǎn)品7-ADCA。
3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于： 1) 氧化 將1重量份數(shù)的青霉素 G鉀溶于水中，用稀硫酸調(diào)節(jié)配成pH約為3,緩慢滴加0. 27重 量份數(shù)的40%雙氧水，溫度控制在1?3°C，用薄層色譜或HPLC控制反應(yīng)終點；反應(yīng)結(jié)束后 加入2. Omol/L硫酸，當(dāng)反應(yīng)液變?yōu)榘咨珳啙岷蟾募酉×蛩嶂羛H為1. 5,靜置，過濾,將濾餅 用冰水洗滌，真空干燥； 2) 頭抱囷素 G的制備 A、 BSU的制備 以甲苯為溶劑，加入1重量份數(shù)的尿素，〇. 013重量份數(shù)的糖精，常壓蒸餾，控制水分含 量低于0. 03 %，加入過量六甲基二硅胺烷，升溫回流，控制溫度在110°C，反應(yīng)4小時后，常 壓濃縮，然后降溫至59 °C，待用； B、 頭抱囷素 G的制備 以甲苯為溶劑，加入步驟A中的液體BSU，減壓蒸餾，控制水分含量低于0. 02 %，然后 沖入氮氣保護，在48°C保溫反應(yīng)60分鐘，保溫完畢，加入質(zhì)量比為31:1的吡啶氫溴酸和草 酸，升溫90-110°C之間反應(yīng)150分鐘，控制含水量低于0. 03%，反應(yīng)完畢，降溫至60°C并加 入60°C熱水，用20%的稀硫酸調(diào)節(jié)pH至2. 2,降溫至40°C，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用水洗 滌； 3) 7-ADCA的制備 將頭孢菌素 G溶解到15 %的氨水中，使其濃度為0. 3mol/L，加入固定化酶的質(zhì)量為頭 孢菌素 G質(zhì)量的80%，裂解溫度控制在30°C，pH控制在約8. 0,反應(yīng)90分鐘，反應(yīng)結(jié)束，濾 出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸調(diào)節(jié)pH小于1，控溫25°C，分出有機相，所得水相脫色后， 加入10%氨水?dāng)嚢杞Y(jié)晶，過濾得產(chǎn)品7^00八。
4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于： 1) 氧化 將1重量份數(shù)的青霉素 G鉀溶于水中，用稀硫酸調(diào)節(jié)配成pH約為3,緩慢滴加0. 25重 量份數(shù)的40%雙氧水，溫度控制在1?3°C，用薄層色譜或HPLC控制反應(yīng)終點；反應(yīng)結(jié)束后 加入2. Omol/L硫酸，當(dāng)反應(yīng)液變?yōu)榘咨珳啙岷蟾募酉×蛩嶂羛H為2. 0,靜置，過濾,將濾餅 用冰水洗滌，真空干燥； 2) 頭抱囷素 G的制備 A、 BSU的制備 以甲苯為溶劑，加入1重量份數(shù)的尿素，〇. 01重量份數(shù)的糖精，常壓蒸餾，控制水分含 量低于0. 03%，加入過量六甲基二硅胺烷，升溫回流，控制溫度在110°C，反應(yīng)4小時后，常 壓濃縮，然后降溫至58 °C，待用； B、 頭抱囷素 G的制備 以甲苯為溶劑，加入步驟A中的液體BSU，減壓蒸餾，控制水分含量低于0. 02 %，然后 沖入氮氣保護，在47°C保溫反應(yīng)90分鐘，保溫完畢，加入質(zhì)量比為30:1的吡啶氫溴酸和草 酸，升溫90-110°C之間反應(yīng)200分鐘，控制含水量低于0. 03%，反應(yīng)完畢，降溫至60°C并加 入60°C熱水，用20%的稀硫酸調(diào)節(jié)pH至2. 3,降溫至43°C，攪拌60分鐘，過濾，濾餅用水洗 滌； 3) 7-ADCA的制備 將頭孢菌素 G溶解到15 %的氨水中，使其濃度為0. 3mol/L，加入固定化酶的質(zhì)量為頭 孢菌素 G質(zhì)量的100%，裂解溫度控制在30°C，pH控制在約8. 0,反應(yīng)90分鐘，反應(yīng)結(jié)束，濾 出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸調(diào)節(jié)pH小于1，控溫25°C，分出有機相，所得水相脫色后， 加入10%氨水?dāng)嚢杞Y(jié)晶，過濾得產(chǎn)品7^00八。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于： 1) 氧化 將1重量份數(shù)的青霉素 G鉀溶于水中，用稀硫酸調(diào)節(jié)配成pH約為3,緩慢滴加0. 3重量 份數(shù)的40%雙氧水，溫度控制在1?3°C，用薄層色譜或HPLC控制反應(yīng)終點；反應(yīng)結(jié)束后加 入2. Omol/L硫酸，當(dāng)反應(yīng)液變?yōu)榘咨珳啙岷蟾募酉×蛩嶂羛H為1. 7,靜置，過濾，將濾餅用 冰水洗滌，真空干燥； 2) 頭抱囷素 G的制備 A、 BSU的制備 以甲苯為溶劑，加入1重量份數(shù)的尿素，〇. 015重量份數(shù)的糖精，常壓蒸餾，控制水分含 量低于0. 03%，加入過量六甲基二硅胺烷，升溫回流，控制溫度在110°C，反應(yīng)4小時后，常 壓濃縮，然后降溫至60°C，待用； B、 頭抱囷素 G的制備 以甲苯為溶劑，加入步驟A中的液體BSU，減壓蒸餾，控制水分含量低于0. 02 %，然后 沖入氮氣保護，在50°C保溫反應(yīng)80分鐘，保溫完畢，加入質(zhì)量比為33:1的吡啶氫溴酸和草 酸，升溫90-110°C之間反應(yīng)180分鐘，控制含水量低于0. 03%，反應(yīng)完畢，降溫至60°C并加 入60°C熱水，用20%的稀硫酸調(diào)節(jié)pH至2. 2,降溫至42°C，攪拌40分鐘，過濾，濾餅用水洗 滌； 3) 7-ADCA的制備 將頭孢菌素 G溶解到15 %的氨水中，使其濃度為0. 3mol/L，加入固定化酶的質(zhì)量為頭 孢菌素 G質(zhì)量的91 %，裂解溫度控制在30°C，pH控制在約8. 0,反應(yīng)90分鐘，反應(yīng)結(jié)束，濾 出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸調(diào)節(jié)pH小于1，控溫25°C，分出有機相，所得水相脫色后， 加入10 %氨水?dāng)嚢杞Y(jié)晶，過濾得產(chǎn)品7-ADCA。
【文檔編號】C07D501/04GK104059089SQ201410318997
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年7月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月4日
【發(fā)明者】王菊明 申請人:王菊明