天然產(chǎn)物生物堿Aaptamine的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明為一種天然產(chǎn)物生物堿Aaptamine的制備方法，包括如下步驟：(1)6,7-二甲氧基-1-甲基異喹啉經(jīng)二氧化硒氧化制備6,7-二甲氧基異喹啉-1-甲醛；(2)在堿性條件下6,7-二甲氧基異喹啉-1-甲醛與硝基甲烷反應(yīng)發(fā)生加成反應(yīng)制備1-(6,7-二甲氧基異喹啉-1-基)-2-硝基乙醇；(3)1-(6,7-二甲氧基異喹啉-1-基)-2-硝基乙醇在DMAP催化作用下與乙酸酐酰化后發(fā)生消除制備(E)-6,7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)異喹啉；(4)(E)-6,7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)異喹啉在濃硝酸-濃硫酸條件下發(fā)生硝化反應(yīng)制備(E)-6,7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)異喹啉；(5)(E)-6,7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)異喹啉經(jīng)鐵粉還原發(fā)生關(guān)環(huán)制備生物堿Aaptamine。
【專利說明】天然產(chǎn)物生物堿Aaptamine的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種天然產(chǎn)物生物堿Aaptamine的制備方法,屬于資源與醫(yī)藥化工【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002]Aaptamine及其天然同源物統(tǒng)稱為Aaptamines,是具有苯并[de] [1，6]萘唳骨架的海洋生物堿。自1981年，Nakamura等人首次從日本沖繩縣海域的海洋海綿生物中提取出 Aaptamine (Nakamura, H., Kobayashi, J., Ohizumi, Y., Hirata, Y.TetrahedronLett., 1982, 23:5555 - 5558.)，其它結(jié)構(gòu)的 Aaptamines 生物喊如:1soaapatamine,9-demethyl-aaptamine等相繼被報(bào)道。目前，從尋常海綿綱生物中提取所得的已知Aaptamines結(jié)構(gòu)已有二十多種。這類具有苯并[de] [I, 6]萘啶骨架的海洋天然產(chǎn)物生物堿因其簡單的核心結(jié)構(gòu)、易于修飾、良好的生物活性、優(yōu)秀的生物兼容性及強(qiáng)穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)，為其提供了成為特效藥物的機(jī)會。近幾十年來，世界各國對Aaptamines生物堿及其衍生物的應(yīng)用展開了廣泛的研究，逐漸發(fā)現(xiàn)除了清除自由基和抗氧化性外，Aaptamines生物堿及其衍生物還具有更廣泛的藥理作用，如抗癌、抗菌消炎、抗HIV病毒、抗寄生蟲、抗抑郁等作用，另外還有防污功能(Larghi, E.L., Bohn, M.L., Kaufman, T.S.Tetrahedron, 2009, 65:4257 - 4282.)。
[0003]目前Aaptamines生物堿主要是通過從海洋海綿生物中分離提取獲得，由于該活性成分在天然物中含量很低，開發(fā)成本較高，限制了其生物活性研究。因此探索原料易得、步驟短、收率高、條件溫和、實(shí)驗(yàn)操作簡單的新路線合成Aaptamine成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。
[0004]Aaptamine在空氣中不穩(wěn)定，合成過程中通常得到其鹽酸鹽形式。以6，7_ 二甲氧基-1-甲基異喹啉為原料成功合成Aaptamine的報(bào)道主要有:(I) 1987年Tollari課題組報(bào)道一種簡易的合成方法(Bassoli, A.；Maddinelli, G.；Rindone, B.；Tollari, S.；Ch1ccara, F.J.Chem.Soc., Chem.Commun.1987, 150 - 151)，文章介紹從 6, 7- 二甲氧基異喹啉-1-甲醛(2)出發(fā)，首先在二乙胺作用下與硝基甲烷反應(yīng)得到1-(6，7_ 二甲氧基異喹啉-1-基)-2-硝基乙醇(3)，在乙酸酐和吡啶作用下反應(yīng)14小時后得到(E)-6，7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)異喹啉(4)(兩步總收率為85% )，化合物4在亞磷酸三乙酯作用下發(fā)生Cadogan反應(yīng)經(jīng)過三步即可以49.3%的總收率實(shí)現(xiàn)Aaptamine的合成,但是文章中只有化合物4的氫譜數(shù)據(jù)，并沒有提供目標(biāo)化合物的相關(guān)數(shù)據(jù)(性狀、氫譜、碳譜、質(zhì)譜等均沒有提供)；(2) Joule等人經(jīng)過不斷的嘗試對Tollari的合成路線進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)(Meghani, P.；Street, J.D.；Joule, J.A.J.Chem.Soc., Chem.Commun.1987, 1406 - 1407.Balczewski, P.；Kieran, M.；Mallon, J.；Street, J.D.；Joule, J.A.J.Chem.Soc., PerkinTrans.11990, 3193-3199.)，通過在濃硝酸作用下將6，7- 二甲氧基-1-甲基異喹啉分子的8位引入硝基制備6，7-二甲氧基-1-甲基-8-硝基異喹啉(收率為41% )，同時有副產(chǎn)物6，7-二甲氧基-1-甲基-5，8- 二硝基異喹啉生成；然后經(jīng)過二氧化硒氧化生成6，7- 二甲氧基-8-硝基異喹啉-1-甲醒，收率 54% (該小組在文獻(xiàn) Joule, J.A.J.Chem.Soc., PerkinTrans.11990,3193 - 3199.中用二氧化硒對6，7-二甲氧基-1-甲基異喹啉進(jìn)行氧化，收率71 %)，三氧化鋁作用下與硝基甲烷(Sequiv)回流制備1-(6，7-二甲氧基-8-硝基異喹啉-1-基)-2_硝基乙醇(收率84% )，然后與三氧化鋁在溶劑苯中回流得到(E)-6，7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)異喹啉(5) (36% )及副產(chǎn)物6，7-二甲氧基-1-甲基-8-硝基異喹啉(22% ),6, 7-二甲氧基-8-硝基異喹啉-1-甲醛(19% )，最后鐵粉在乙酸條件下將化合物5還原關(guān)環(huán)得到Aaptamine,經(jīng)鹽酸酸化后得到Aaptamine鹽酸鹽(89% ),整條路線從6，7- 二甲氧基-1-甲基異喹啉出發(fā)共經(jīng)過5步，總收率為6.0%。
[0005]目前從6，7-二甲氧基-1-甲基異喹啉出發(fā)合成Aaptamine，存在收率低，分離純化困難等缺點(diǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)中副產(chǎn)物多、反應(yīng)條件苛刻造成收率低的缺點(diǎn)，提供一種以6，7-二甲氧基-1-甲基異喹啉為原料,合成天然產(chǎn)物生物堿Aaptamine的方法。本發(fā)明的合成路線通過調(diào)整硝化反應(yīng)的順序及大量條件優(yōu)化，以6，7- 二甲氧基-1-甲基異喹啉為原料，經(jīng)二氧化硒氧化后直接與硝基甲烷發(fā)生加成反應(yīng)而后進(jìn)行消除制備化合物4，從而避免因6，7- 二甲氧基異喹啉-1-甲醛分子中8位硝基的過早的引入造成的與硝基甲烷發(fā)生加成時反應(yīng)條件苛刻、在消除反應(yīng)時副產(chǎn)物較多；而且在從化合物4經(jīng)硝化反應(yīng)制備化合物5的過程，更容易在異喹啉骨架的8位發(fā)生硝化，使反應(yīng)總收率由原來的6.0%提高到46.6%，取得突破性進(jìn)展。
[0007]本發(fā)明的技術(shù)方案為:
[0008]—種天然產(chǎn)物生物堿Aaptamine的制備方法,包括以下步驟:
[0009](I).6，7-二甲氧基異喹啉-1-甲醛⑵的制備
[0010]將二氧化硒溶解在1，4_ 二氧六環(huán)中，在95~100°C下滴加6，7_ 二甲氧基_1_甲基異喹啉的1，4- 二氧六環(huán)溶液,滴畢繼續(xù)加熱回流反應(yīng)2小時,然后過濾,脫溶,用二氯甲烷溶解后水洗，有機(jī)相干燥后脫溶柱層析提純即得純品6，7- 二甲氧基異喹啉-1-甲醛；
[0011]反應(yīng)物的摩爾比為:6,7-二甲氧基-1-甲基異喹啉:SeO2 = 1: (1.1 - 1.4)；
[0012](2).1-(6，7-二甲氧基異喹啉-1-基)-2_硝基乙醇(3)的制備
[0013]-5~10°C下，將6，7_ 二甲氧基異喹啉-1-甲醛⑵加入到脂肪醇與醚的混合溶劑使其溶解，然后加入硝基甲烷，最后加入堿，反應(yīng)時間為2-4小時,反應(yīng)完畢后加水稀釋，乙酸乙酯萃取，干燥脫溶后得到1-(6，7- 二甲氧基異喹啉-1-基)-2-硝基乙醇(3)，所得固體用乙醚洗滌即得到純品；反應(yīng)物的摩爾比為:6，7-二甲氧基異喹啉-1-甲醛:堿:硝基甲烷=1: (0.05-0.1): (1.5 - 2.0)；
[0014]所述的混合溶劑的組成為體積比脂肪醇:醚類溶劑=I: (1-3)；
[0015](3).(E)-6，7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)異喹啉(4)的制備
[0016]室溫下，將1_(6，7-二甲氧基異喹啉-1-基)-2_硝基乙醇(3)加入到溶劑中，再加入乙酸酐和4- 二甲氨基吡啶(DMAP)，在O~30°C下反應(yīng)5min，水洗，并用二氯甲烷萃取，有機(jī)相合并干燥，脫溶得到(E)-6，7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)異喹啉(4)，柱層析提純得純品；摩爾比為:1-(6,7-二甲氧基異喹啉-1-基)-2-硝基乙醇:DMAP:乙酸酐=I:(0.04 - 0.4): (1.1 - 1.5)；
[0017](4).(E)-6，7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)異喹啉(5)的制備
[0018]將上步得到的化合物(4)溶解于濃硫酸中，在O~30°C下滴加濃硝酸-濃硫酸混合液，完畢后調(diào)節(jié)PH = 9 - 10，用二氯甲烷萃取水相，有機(jī)相用水洗后干燥，脫去溶劑后得到(E)-6，7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)異喹啉(5);柱層析提純得到純品；
[0019]物料摩爾比為:(E)-6，7- 二甲氧基-1-(2-硝基烯)異喹啉:濃硝酸=1:1 ;混合液中體積比:濃硝酸:濃硫酸=1: (2 - 10)
[0020](5).Aaptamine (6)的制備
[0021 ] 氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下，將鐵粉、乙酸、乙醇及(E) -6，7- 二甲氧基-8-硝基-1- (2_硝基烯)異喹啉(5)加入體系，攪拌2小時后加熱至80~90°C繼續(xù)反應(yīng)0.5~I小時，完畢后先用磁鐵將過量的鐵粉去除，采取用減壓蒸餾方式蒸出乙醇和乙酸，然后加入三氯甲烷、碳酸氫鈉，固液分離后脫去溶劑后得到Aaptamine (6)；
[0022]物料摩爾比為:(E) -6，7- 二甲氧基-8-硝基_1_ (2_硝基烯)異喹啉(5):鐵粉=I: 25;每mmol (E)-6，7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)異喹啉(5)加25mL乙酸、25mL乙醇。
[0023]所述的步驟(2)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為O~5°C ;
[0024]所述的步驟(2)中的堿選為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀；
[0025]所述的步驟(2)中的脂肪醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或叔丁醇；醚類溶劑四氫呋喃或1，4- 二氧六環(huán)；
[0026]所述的步驟(3)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為20~25V。
[0027]所述的步驟(3)中的溶劑選自(^-(；單齒、多鹵烷烴、乙腈和1，4-二氧六環(huán)中的一種或多種；
[0028]所述的步驟(4)中反應(yīng)溫度優(yōu)選為10~15°C。
[0029]本發(fā)明的有益效果為:
[0030]本發(fā)明的一種天然產(chǎn)物生物堿Aaptamine (6)的制備方法，以6，7_ 二甲氧基-1-甲基異喹啉(I)出發(fā)，經(jīng)5步，總收率為46.6%。本發(fā)明的合成路線通過調(diào)整硝化反應(yīng)的順序及大量條件優(yōu)化，以6，7-二甲氧基-1-甲基異喹啉(I)為原料，經(jīng)二氧化硒氧化后直接與硝基甲烷發(fā)生加成反應(yīng)而后進(jìn)行消除制備化合物4，從而避免因6，7- 二甲氧基異喹啉-1-甲醛分子中8位硝基的過早的引入造成的與硝基甲烷發(fā)生加成時反應(yīng)條件苛刻(需要在8倍量的硝基甲烷中回流3.5小時)；1-(6，7_ 二甲氧基-8-硝基異喹啉-1-基)-2-硝基乙醇發(fā)生消除反應(yīng)時伴隨有副產(chǎn)物6，7- 二甲氧基-1-甲基-8-硝基異喹啉及6，7- 二甲氧基-8-硝基異喹啉-1-甲醛，對比本發(fā)明中從1-(6，7- 二甲氧基異喹啉-1-基)-2-硝基乙醇采取DMAP催化下進(jìn)行消除制備化合物4收率為100% (反應(yīng)時間僅用5分鐘)；而且在從化合物4經(jīng)硝化反應(yīng)制備化合物5的過程，更容易在異喹啉骨架的8位發(fā)生硝化(收率為66% );以化合物5為原料制備Aaptamine過程中，后處理經(jīng)過減壓蒸餾的方式進(jìn)行預(yù)處理蒸餾出乙酸，避免在堿化過程中使用大量碳酸氫鈉及萃取步驟，從而簡化了實(shí)驗(yàn)操作。

【具體實(shí)施方式】
[0031]下述的實(shí)施例可用來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不意味著限制本發(fā)明。
[0032]一種天然產(chǎn)物生物堿Aaptamine的制備新方法,包括如下步驟:
[0033](I) 6，7-二甲氧基異喹啉-1-甲醛(化合物2)的制備:6，7_ 二甲氧基_1_甲基異喹啉(化合物I)經(jīng)二氧化硒氧化制備6，7- 二甲氧基異喹啉-1-甲醛(化合物2)；
[0034](2) 1-(6,7-二甲氧基異喹啉-1-基)-2_硝基乙醇(化合物3)的制備:在堿性條件下6，7-二甲氧基異喹啉-1-甲醛(化合物2)與硝基甲烷反應(yīng)發(fā)生加成反應(yīng)制備1-(6, 7- 二甲氧基異喹啉-1-基)-2-硝基乙醇(化合物3)；
[0035](3) (E)-6，7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)異喹啉(化合物4)的制備:1_(6，7_ 二甲氧基異喹啉-1-基)-2_硝基乙醇(化合物3)在DMAP催化作用下與乙酸酐?；蟀l(fā)生消除制備(E)-6，7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)異喹啉(化合物4)；
[0036](4) (E)-6，7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)異喹啉(化合物5)的制備:(E) -6，7- 二甲氧基-1- (2-硝基烯)異喹啉(化合物4)在濃硝酸-濃硫酸條件下發(fā)生硝化反應(yīng)制備化合物5 ；
[0037](5) Aaptamine的制備:化合物5經(jīng)鐵粉還原發(fā)生關(guān)環(huán)制備生物堿Aaptamine。
[0038]反應(yīng)式如下:
[0039]

【權(quán)利要求】
1.一種天然產(chǎn)物生物堿Aaptamine的制備方法,其特征為包括以下步驟: (1).6,7-二甲氧基異喹啉-1-甲醛的制備 將二氧化硒溶解在1,4-二氧六環(huán)中，在95~100°C下滴加6，7-二甲氧基-1-甲基異喹啉的1，4- 二氧六環(huán)溶液,滴畢繼續(xù)加熱回流反應(yīng)2小時,然后過濾,脫溶,用二氯甲烷溶解后水洗，有機(jī)相干燥后脫溶柱層析提純即得純品6，7- 二甲氧基異喹啉-1-甲醛； 反應(yīng)物的摩爾比為:6，7-二甲氧基-1-甲基異喹啉:SeO2 = I: (1.1-1.4); (2).1-(6, 7- 二甲氧基異喹啉-1-基)-2-硝基乙醇的制備 -5~10°C下，將6，7- 二甲氧基異喹啉-1-甲醛加入到脂肪醇與醚的混合溶劑使其溶解，然后加入硝基甲烷，最后加入堿，反應(yīng)時間為2 - 4小時，反應(yīng)完畢后加水稀釋，乙酸乙酯萃取，干燥脫溶后得到1_(6，7-二甲氧基異喹啉-1-基)-2-硝基乙醇，所得固體用乙醚洗滌即得到純品；反應(yīng)物 的摩爾比為:6，7-二甲氧基異喹啉-1-甲醛:堿:硝基甲烷=I: (0.05 - 0.1): (1.5 - 2.0)； 所述的混合溶劑的組成為體積比脂肪醇:醚類溶劑=I: (1-3)； (3).(E)-6，7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)異喹啉的制備 室溫下，將1_(6，7-二甲氧基異喹啉-1-基)-2-硝基乙醇(3)加入到溶劑中，再加入乙酸酐和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在O~30°C下反應(yīng)5min，水洗，并用二氯甲烷萃取，有機(jī)相合并干燥，脫溶得到(E)-6，7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)異喹啉，柱層析提純得純品；摩爾比為:1-(6,7-二甲氧基異喹啉-1-基)-2-硝基乙醇:DMAP:乙酸酐=I: (0.04-0.4): (1.1 - 1.5)； (4).(E)-6，7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)異喹啉(5)的制備 將上步得到的化合物溶解于濃硫酸中，在O~30°C下滴加濃硝酸-濃硫酸混合液，完畢后調(diào)節(jié)pH = 9 - 10，用二氯甲烷萃取水相，有機(jī)相用水洗后干燥，脫去溶劑后得到(E)-6，7- 二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)異喹啉；柱層析提純得到純品； 物料摩爾比為:(E)-6，7- 二甲氧基-1-(2-硝基烯)異喹啉:濃硝酸=I: I ;混合液中體積比:濃硝酸:濃硫酸=I: (2 - 10)； (5).Aaptamine 的制備 氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下，將鐵粉、乙酸、乙醇及(E) -6，7- 二甲氧基-8-硝基-1- (2-硝基烯)異喹啉加入體系，攪拌2小時后加熱至80~90°C繼續(xù)反應(yīng)0.5~I小時，完畢后先用磁鐵將過量的鐵粉去除，采取用減壓蒸餾方式蒸出乙醇和乙酸，然后加入三氯甲烷、碳酸氫鈉，固液分離后脫去溶劑后得到Aaptamine ； 物料摩爾比為:(E)-6, 7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯):鐵粉=1: 25 ;每mmol (E)-6，7- 二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)異喹啉加25mL乙酸、25mL乙醇。
2.如權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物生物堿Aaptamine的制備方法,其特征為所述的步驟(2)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為O~5°C。
3.如權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物生物堿Aaptamine的制備方法,其特征為所述的步驟(2)中的堿選為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。
4.如權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物生物堿Aaptamine的制備方法,其特征為所述的步驟(2)中的脂肪醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或叔丁醇；醚類溶劑四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)。
5.如權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物生物堿Aaptamine的制備方法,其特征為所述的步驟(3)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為20~25°C。
6.如權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物生物堿Aaptamine的制備方法,其特征為所述的步驟(3)中的溶劑選自C1- C4單鹵、多鹵烷烴、乙腈和1，4-二氧六環(huán)中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物生物堿Aaptamine的制備方法,其特征為所述的步驟(4)中反應(yīng)溫度 優(yōu)選為10~15°C。
【文檔編號】C07D471/06GK104072495SQ201410323816
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年7月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月8日
【發(fā)明者】盧愛黨, 陳建新, 李銀輝, 韓健, 蘇敏, 王瑾瑾 申請人:河北工業(yè)大學(xué)