一種新型抗感染藥物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新型抗感染藥物的制備方法，制備步驟如下：(1)成鹽：將頭孢西酮和乙酸鈉溶劑置于無水甲醇中，進行成鹽反應，待頭孢西酮溶解完全，控制溫度在10-30℃；(2)脫色：將活性炭加入反應液中，攪拌脫色，然后過濾除活性炭，保持濾液溫度為10-30℃，然后再過濾；(3)結晶：在攪拌條件下向過濾后的濾液中以20L/H的速度緩慢滴加一定量的乙醇至體系渾濁，養(yǎng)晶0.5-1小時，然后再加入一定量的丙酮，養(yǎng)晶0.5-1小時后溶液以5-15℃/小時的降溫速率降溫至5℃，然后保持攪拌速度80-120轉/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶1-3小時；(4)干燥：過濾、洗滌濾餅，干燥，即得頭孢西酮鈉精品。本制備方法較現(xiàn)有技術相比操作簡單、成本低、收率高、污染大大降低；所得頭孢西酮鈉精品水分含量低、雜質含量低、穩(wěn)定性高。
【專利說明】
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術領域】，涉及一種新型抗感染藥物的制備方法，具體涉及一種 頭孢西酮鈉的制備方法。 一種新型抗感染藥物的制備方法

【背景技術】
[0002] 感染性疾病是臨床上一類常見多發(fā)病。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)的報告，患感染性 疾病死亡的人數(shù)高達各類原因死亡人數(shù)總和的33. 3%。頭孢菌素藥物是臨床應用最為廣泛 的一線用藥。近年來，由于抗生素的濫用，導致許多"超級細菌"的產生，細菌耐藥性問題日 趨嚴重。國家正式實施的《抗菌藥物臨床應用管理辦法》，限制了替代性較強的三代和四代 頭孢類臨床應用。因此，臨床上急需療效確切且安全的抗菌藥來補充或替代。
[0003] 頭孢西酮鈉是第一代頭孢菌素，不受國家限抗政策的影響，歷經33年臨床試驗和 臨床使用證明，其抗菌譜廣，腎毒性低，無致畸作用，耐受性好，對G+和G-菌的殺菌作用明 顯優(yōu)于其他一代頭孢，對G+菌的殺菌作用強于二、三代頭孢。產業(yè)化后在臨床上可替代不 良反應明顯，導致細菌快速產生耐藥性、價格昂貴等不足的三、四代頭孢菌素，成為感染類 治療史上的新一輪更新?lián)Q代。在歐美國家是社區(qū)獲得性感染常用的一線廣譜抗菌素，在中 國臺灣、韓國、保加利亞及東南亞等國家和地區(qū)是一代頭孢菌素中的首選藥物。
[0004] 現(xiàn)有技術中所得的頭抱西麗納精品存在含水量1?、雜質含量1?等問題，制備工藝 也存在操作復雜、成本高、收率較低、污染大等問題。
[0005] 如CN101584671A中，將頭孢西酮鈉固體溶于水中，經活性炭脫色、過濾后，濾液中 加入丙酮析晶，結晶物經過濾、干燥后即得頭孢西酮鈉晶體，該方法僅僅通過常規(guī)干燥的方 法控制水分，存在干燥效率低、不同批次產品水分控制難以重現(xiàn)等問題。
[0006] CN102924482A公開了一種低含水量頭孢西酮鈉的制備方法，具有以下缺點：（1) 采用甲醇鈉為成鹽溶劑，堿性太強，使得頭孢西酮β -內酰胺環(huán)易被破壞，雜質含量高，且 腐蝕性強，污染大；（2)采用異丙醇作為析晶溶劑，沸點高，揮發(fā)性小，易殘留在產品中，使 雜質含量增高；（3)析晶過程中采用超聲振蕩引晶的方法產生晶種。此制備方法操作繁瑣、 對設備要求高、污染大，成本也高，而且所得產品雜質含量高，收率較低；(4)制備方法收率 較低，僅為85%。


【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種新型抗感染藥物頭孢西酮鈉的制 備方法，本方法科學合理、操作簡便、收率高，產品具有含水量低、雜質少、穩(wěn)定性好等優(yōu)點。
[0008] 為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術方案：
[0009] -種新型抗感染藥物頭孢西酮鈉的制備方法，制備步驟如下：
[0010] (1)成鹽：將頭孢西酮和乙酸鈉置于無水甲醇中，進行成鹽反應，待頭孢西酮溶解 完全，控制溫度在10-30°C ;
[0011] (2)脫色：將活性炭加入反應液中，攪拌脫色，然后過濾除活性炭，保持濾液溫度 為10-30°C,然后再過濾；
[0012] (3)結晶：在攪拌條件下向過濾后的濾液中以20L/H的速度緩慢滴加一定量的 乙醇至體系渾池，養(yǎng)晶〇. 5-1小時，然后再加入一定量的丙酮，養(yǎng)晶0. 5-1小時后溶液以 5-15°C /小時的降溫速率降溫至5°C，然后保持攪拌速度80-120轉/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶 1-3小時；
[0013] ⑷干燥：過濾、洗滌濾餅，干燥，即得頭孢西酮鈉精品。
[0014] 所述步驟（1)中頭孢西酮與乙酸鈉的摩爾比為1:1-1. 3。
[0015] 所述步驟（1)中無水甲醇的體積為頭孢西酮重量的4-8倍，更優(yōu)選為8倍。
[0016] 所述步驟（2)中活性炭的用量為頭孢西酮重量的0· 01-0. 03倍。
[0017] 所述步驟（2)過濾除活性炭中先鈦棒過濾，再采用微孔濾膜的孔徑為0. 22 μ m過濾。
[0018] 所述步驟（3)析晶過程中加入乙醇的體積為頭孢西酮重量的5-8倍，加入丙酮的 體積為頭孢西酮重量的7-15倍。
[0019] 所述步驟⑷中洗滌濾餅所用溶劑為丙酮。
[0020] 所述步驟（4)中洗滌濾餅所用丙酮用量為頭孢西酮重量的1-4倍。
[0021] 所述步驟（4)中干燥條件為30_40°C減壓干燥3-7小時。
[0022] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：
[0023] (1)本發(fā)明針對上述頭孢西酮鈉藥物存在的問題，將頭孢西酮與乙酸鈉置于無水 有機溶劑中進行成鹽反應，與傳統(tǒng)的在水溶液中制備頭孢西酮鈉相比，所得產品含水量大 大降低，從而降低了產品中降解雜質的產生。
[0024] (2)本發(fā)明中發(fā)明人通過大量溶劑篩選，選擇乙酸鈉為成鹽劑以及乙醇、丙酮為析 晶溶劑和洗滌溶劑，溶劑無殘留，大大降低了產品雜質含量，提高了產品收率，解決了現(xiàn)有 技術中采用甲醇鈉為成鹽劑以及異丙醇為析晶溶劑的雜質含量高、收率低的問題。
[0025] (3)本技術發(fā)明人發(fā)現(xiàn)采用本技術所用的制備方法，無需采用超聲波聲波輻照，即 可得到顆粒均勻、流動性好的成品，大大降低了對設備的要求，而且操作簡單，大大降低了 生產成本。
[0026] (4)本技術發(fā)明人采用梯度析晶、養(yǎng)晶的方法，更有效地控制了析晶過程中晶體的 形成，所得產品純度高達99. 9 %，溶劑基本無殘留，雜質含量明顯降低。
[0027] (5)通過大量溶劑篩選及工藝研究，本發(fā)明所得的頭孢西酮鈉的制備方法收率高 達95%以上。

【具體實施方式】
[0028] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內容。
[0029] 實施例1 :
[0030] 一種新型抗感染藥物頭孢西酮鈉的制備方法，步驟如下：
[0031] (1)成鹽：將所用反應釜、過濾器、用具進行無菌處理，將1096. 9g(2mol)頭孢西 酮、164g (2mol)乙酸鈉和4. 39L無水甲醇加入到50L反應釜中，攪拌使完全溶解，控制溫度 在 10-30。。；
[0032] (2)脫色：將llg活性炭加入反應液中，攪拌吸附30分鐘，鈦棒過濾脫炭，濾液經 0. 22μπι微孔濾膜進一步脫炭、除菌，保持濾液溫度為10-30°c ;
[0033] (3)結晶：濾液轉移至萬級局部百級潔凈區(qū)內的50L結晶罐中，在攪拌條件下向過 濾后的濾液中以20L/H的速度緩慢滴加5. 48L的乙醇至體系渾濁，養(yǎng)晶40min，然后再加入 7. 68L的丙酮，養(yǎng)晶20min后溶液以5-15°C /小時的降溫速率降溫至5°C，然后保持攪拌速 度80-120轉/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶3小時；
[0034] (4)干燥：過濾，加入1. 1L丙酮洗滌濾餅，35°C減壓干燥6小時，即得頭孢西酮鈉 精品，總收率為95. 8%。
[0035] 實施例2 :
[0036] -種新型抗感染藥物頭孢西酮鈉的制備方法，步驟如下：
[0037] (1)成鹽：將所用反應釜、過濾器、用具進行無菌處理，將1096. 9g(2mol)頭孢西 酮、196. 8g (2. 4mol)乙酸鈉和6. 58L無水甲醇加入到50L反應荃中，攪拌使完全溶解，控制 溫度在10_30°C ;
[0038] (2)脫色：將22g活性炭加入反應液中，攪拌吸附30分鐘，鈦棒過濾脫炭，濾液經 0. 22μπι微孔濾膜進一步脫炭、除菌，保持濾液溫度為10-30°C ;
[0039] (3)結晶：濾液轉移至萬級局部百級潔凈區(qū)內的50L結晶罐中，在攪拌條件下向過 濾后的濾液中以20L/H的速度緩慢滴加6. 58L的乙醇至體系渾濁，養(yǎng)晶30min，然后再加入 12. 07L的丙酮，養(yǎng)晶30min后溶液以5-15°C /小時的降溫速率降溫至5°C，然后保持攪拌速 度80-120轉/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶1小時；
[0040] (4)干燥：過濾、加入2. 74L丙酮洗滌濾餅，30°C減壓干燥7小時，即得頭孢西酮鈉 精品，總收率為95. 2%。
[0041] 實施例3:
[0042] 一種新型抗感染藥物頭孢西酮鈉的制備方法，步驟如下：
[0043] (1)成鹽：將所用反應釜、過濾器、用具進行無菌處理，將1096. 9g(2mol)頭孢西 酮、213. 2g(2. 6mol)乙酸鈉和8. 78L無水甲醇加入到50L反應釜中，攪拌使完全溶解，控制 溫度在10_30°C ;
[0044] (2)脫色：將32. 9g活性炭加入反應液中，攪拌吸附30分鐘，鈦棒過濾脫炭，濾液 經0.22以!11微孔濾膜進一步脫炭、除菌，保持濾液溫度為10-301： ;
[0045] (3)結晶：濾液轉移至萬級局部百級潔凈區(qū)內的50L結晶罐中，在攪拌條件下向過 濾后的濾液中以20L/H的速度緩慢滴加8. 77L的乙醇至體系渾濁，養(yǎng)晶1小時，然后再加入 16. 45L的丙酮，養(yǎng)晶1小時后溶液以5-15°C /小時的降溫速率降溫至5°C，然后保持攪拌速 度80-120轉/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶2小時；
[0046] (4)干燥：過濾、加入4. 39L丙酮洗滌濾餅，40°C減壓干燥4小時，即得頭孢西酮鈉 精品，總收率為95.0%。
[0047] 實施例4 :
[0048] 一種新型抗感染藥物頭孢西酮鈉的制備方法，步驟如下：
[0049] (1)成鹽：將所用反應釜、過濾器、用具進行無菌處理，將1096. 9g(2mol)頭孢西 酮、180. 4g (2. 2mol)乙酸鈉和8. 78L無水甲醇加入到50L反應釜中，攪拌使完全溶解，控制 溫度在10_30°C ;
[0050] (2)脫色：將22g活性炭加入反應液中，攪拌吸附30分鐘，鈦棒過濾脫炭，濾液經 0. 22μπι微孔濾膜進一步脫炭、除菌，保持濾液溫度為10-30°c ;
[0051] (3)結晶：濾液轉移至萬級局部百級潔凈區(qū)內的50L結晶罐中，在攪拌條件下向過 濾后的濾液中以20L/H的速度緩慢滴加8. 78L的乙醇至體系渾濁，養(yǎng)晶30min，然后再加入 12. 07L的丙酮，養(yǎng)晶30min后溶液以5-15°C /小時的降溫速率降溫至5°C，然后保持攪拌速 度80-120轉/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶1小時；
[0052] (4)干燥：過濾、加入4. 39L丙酮洗滌濾餅，30°C減壓干燥7小時，即得頭孢西酮鈉 精品，總收率為96. 7%。
[0053] 對比例1 :采用CN102924482A實施例1方法制得頭孢西酮鈉精品，總收率為 82. 7%。
[0054] 對比例2 :采用CN101584671B實施例7方法制得頭孢西酮鈉精品，總收率為 84. 9%。
[0055] 試驗例1
[0056] 本試驗例用于比較采用本發(fā)明的制備方法制得的頭孢西酮鈉與現(xiàn)有技術的頭孢 西酮鈉中的有關物質的含量。
[0057] 儀器：島津LC-20A型液相色譜儀，Lcsolutions工作站，梅特勒XS105-分析天平。
[0058] 方法：采用高效液相色譜法，固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動相為 0. 02mol/L磷酸二氫銨緩沖液（0. lmol/L氫氧化鈉溶液調至pH5. 0)-乙腈，梯度洗脫，流速 為lml/min，檢測波長278nm。
[0059] 檢測結果見下表：
[0060]

【權利要求】
1. 一種新型抗感染藥物的制備方法，其特征在于，制備步驟如下： (1) 成鹽：將頭孢西酮和乙酸鈉置于無水甲醇中，進行成鹽反應，待頭孢西酮溶解完 全，控制溫度在10-30°C ; (2) 脫色：將活性炭加入反應液中，攪拌脫色，然后過濾除活性炭，保持濾液溫度為 10-30°C,然后再過濾； (3) 結晶：在攪拌條件下向過濾后的濾液中以20L/H的速度緩慢滴加一定量的乙醇至 體系渾池，養(yǎng)晶0. 5-1小時，然后再加入一定量的丙酮，養(yǎng)晶0. 5-1小時后溶液以5-15°C / 小時的降溫速率降溫至5°C，然后保持攪拌速度80-120轉/分鐘攪拌析晶、養(yǎng)晶1-3小時； (4) 干燥：過濾、洗滌濾餅，干燥，即得頭孢西酮鈉精品。
2. 根據(jù)權利要求1所述的一種新型抗感染藥物的制備方法，其特征在于：所述步驟（1) 中頭孢西酮與乙酸鈉的摩爾比為1:1-1. 3。
3. 根據(jù)權利要求1所述的一種新型抗感染藥物的制備方法，其特征在于：所述步驟（1) 中無水甲醇的體積為頭孢西酮重量的4-8倍。
4. 根據(jù)權利要求1所述的一種新型抗感染藥物的制備方法，其特征在于：所述步驟（1) 中無水甲醇的體積為頭孢西酮重量的8倍。
5. 根據(jù)權利要求1所述的一種新型抗感染藥物的制備方法，其特征在于：所述步驟（2) 中活性炭的用量為頭孢西酮重量的〇. 01-0. 03倍。
6. 根據(jù)權利要求1所述的一種新型抗感染藥物的制備方法，其特征在于：所述步驟（2) 過濾除活性炭中先鈦棒過濾，再采用微孔濾膜的孔徑為〇. 22 μ m過濾。
7. 根據(jù)權利要求1所述的一種新型抗感染藥物的制備方法，其特征在于：所述步驟（3) 析晶過程中加入乙醇的體積為頭孢西酮重量的5-8倍，加入丙酮的體積為頭孢西酮重量的 7-15 倍。
8. 根據(jù)權利要求1所述的一種新型抗感染藥物的制備方法，其特征在于：所述步驟（4) 洗滌濾餅所用溶劑為丙酮。
9. 根據(jù)權利要求1所述的一種新型抗感染藥物的制備方法，其特征在于：所述步驟（4) 洗滌濾餅所用丙酮用量為頭孢西酮重量的1-4倍。
10. 根據(jù)權利要求1所述的一種新型抗感染藥物的制備方法，其特征在于：所述步驟 (4)干燥條件為30_40°C減壓干燥3-7小時。
【文檔編號】C07D501/36GK104086571SQ201410327560
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月10日 優(yōu)先權日:2014年7月10日
【發(fā)明者】宋麗麗, 李曉峰, 馮秀英 申請人:山東恒欣藥業(yè)有限公司