他達(dá)拉非的藥用酸鹽及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及他達(dá)拉非分別與水楊酸、扁桃酸、萘二磺酸成鹽的制備方法，通過文獻(xiàn)檢索未發(fā)現(xiàn)有文獻(xiàn)公開發(fā)表他達(dá)拉非成鹽的具體制備方法以及成鹽后物理，化學(xué)等方面性質(zhì)的報(bào)道。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，將他達(dá)拉非制備成水楊酸鹽、扁桃酸鹽、萘二磺酸鹽，可提高他達(dá)拉非的溶解度，穩(wěn)定性，有利于將他達(dá)拉非制備成合適的藥物制劑，本發(fā)明他達(dá)拉非水楊酸鹽、扁桃酸鹽、萘二磺酸鹽的制備方法，是將他達(dá)拉非與水楊酸、扁桃酸、萘二磺酸在包括但不限于四氫呋喃，正丁醇，乙酸異丙酯等溶劑，0℃至70℃下，調(diào)節(jié)pH至合適值并薄層色譜跟蹤他達(dá)拉非原料點(diǎn)消失，降溫、析晶、過濾、洗滌、干燥即得到目標(biāo)產(chǎn)物。
【專利說明】他達(dá)拉非的藥用酸鹽及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及他達(dá)拉非的水楊酸鹽、扁桃酸鹽、萘二磺酸鹽及其制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002] 他達(dá)拉非（tadalafil)，化學(xué)名為（6R-12aR)-6_(l，3-苯并二惡茂-5-基）-2_ 甲 基-2, 3, 6, 7, 12, 12a-六氫化吡嗪并[Γ，2'-1，6]-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1，4-二酮，其結(jié)構(gòu) 式如下式（IV )所示。其商品名為希愛力（Cialis)，美國禮來（Eli Lilly)與Icons公司 共同研發(fā)，是環(huán)磷酸鳥苷（cGMP)特異性磷酸二酯酶5 (PDE5)的選擇性，可逆抑制劑。2002 年獲得歐盟批準(zhǔn)，2003年經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國上市，2005年批準(zhǔn)在中國上市。與西地那非等 同系類藥物相比，具有擇性強(qiáng)，不良反應(yīng)少，作用持續(xù)時(shí)間長，高脂飲食不會干擾其吸收等 優(yōu)點(diǎn)。
[0003]
【權(quán)利要求】
1. 他達(dá)拉非水楊酸鹽。
2. 他達(dá)拉非扁桃酸鹽。
3. 他達(dá)拉非萘二磺酸鹽。
4. 含有權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的他達(dá)拉非鹽的藥物組合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，是任何可以藥用的劑型。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，是口服劑型。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，是片劑，膠囊劑，顆粒劑，口服液。
8. 權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的他達(dá)拉非鹽的制備方法，包括他達(dá)拉非和水楊酸、扁桃酸、 萘二磺酸反應(yīng)的步驟。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，步驟如下：將他達(dá)拉非分別與水楊酸、扁 桃酸、萘二磺酸在包括但不限于四氫呋喃，正丁醇，乙酸異丙酯等溶劑，〇°C至70°C下，調(diào)節(jié) PH至合適值并薄層色譜跟蹤他達(dá)拉非原料點(diǎn)消失，降溫、析晶、過濾、洗滌、干燥即得到目標(biāo) 產(chǎn)物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，步驟如下： 取他達(dá)拉非lg，純度為99. 8%，用36ml經(jīng)無水處理過的四氫呋喃攪拌溶解，在常溫緩 慢滴加〇. 35g水楊酸的5ml無水四氫呋喃溶液，再用水楊酸的無水四氫呋喃溶液調(diào)節(jié)PH值 至2至3,滴加完畢后升溫至45°C攪拌48小時(shí)，降溫至5°C析晶12小時(shí)，過濾，少量四氫呋 喃洗滌，45°〇減壓烘干，得1.228類白色固體，收率90.35%，純度99.8%，熔點(diǎn)337.51： ; 或 取他達(dá)拉非lg，純度為99. 8%，用36ml經(jīng)無水處理過的四氫呋喃攪拌溶解，在常溫 緩慢滴加〇. 74g萘二磺酸的8ml無水四氫呋喃溶液，再用萘二磺酸的無水四氫呋喃溶液調(diào) 節(jié)PH值至2至3,滴加完畢后升溫至45°C攪拌48小時(shí)，降溫至5°C析晶12小時(shí)，過濾，少 量四氫呋喃洗滌，45°C減壓烘干，得1. 65g類白色固體，收率94. 83 %，純度99. 82 %，熔點(diǎn) 351. 8°C ； 或 取他達(dá)拉非lg，純度為99. 8%，用36ml經(jīng)無水處理過的四氫呋喃攪拌溶解，在常溫緩 慢滴加〇. 39g扁桃酸的lml無水四氫呋喃溶液，再用扁桃酸的無水四氫呋喃溶液調(diào)節(jié)PH值 至2至3,滴加完畢后升溫至45°C攪拌48小時(shí)，降溫至5°C析晶12小時(shí)，過濾，少量四氫呋 喃洗滌，45°C減壓烘干，得1. 30g類白色固體，收率93. 53%，純度99. 89%，熔點(diǎn)325. 8°C。
【文檔編號】C07C303/32GK104086546SQ201410333815
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月14日
【發(fā)明者】廖龍輝, 馮彬, 劉燕清, 潘清坡, 陳仕魁, 張燕華, 蘇葳 申請人:福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司