2,4-二氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了通式(I)所示的2,4-二氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物，其中，R和X的定義詳見說明書。此外，還公開了上述化合物的制備方法、其藥用組合物。該通式(I)所示的化合物對人肺癌(A549)、人宮頸癌(HeLa)和人結(jié)腸癌(HCT-116)細(xì)胞的增殖具有抑制作用，可用作抗腫瘤藥物。
【專利說明】2, 4-二氨基噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物及其制備方法和用 途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體地說涉及2, 4-二氨基噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生 物，及其制備方法和它們在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明人研究組曾將2-甲基-4(3H)_喹唑啉酮作為酯基組分，合成了具有氨 基二硫代甲酸酯側(cè)鏈的4(3H)_喹唑啉酮衍生物，其中含芐氨基或吡啶-3-甲氨基二硫 代甲酸酯的衍生物（如下式1)，對幾種人的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒活性[Cao，S. L. ；Feng, Y. Ρ. ； Jiang, Υ. Υ. ；Liu, S. Υ. ；Ding, G. Y. ；Li, R. T. Synthesis and in vitro antitumor activity of4 (3H)-quinazlinone derivatives with dithiocarbamate side chains. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15 (7)，1915-1917 ;曹勝利，蔣宇揚(yáng)，馮玉 萍，劉世英，張玫，萬榮，4(3H)-喹唑啉酮衍生物的合成及體外抗腫瘤活性，藥學(xué)學(xué)報(bào)， 2007, 42 (7)，741-746. ;Cao, S. L. ;Feng，Y. P. ;Zheng，X. L. ; Jiang，Y. Y. ;Zhang，M.; Wang, Y. ；Xu, M. Synthesis of substituted benzylamino and heterocyclylmethylamino carbodithioate derivatives of 4(3H)-quinazlinone and their cytotoxic activity. Arch. Pharm. 2006, 339 (5)，250-254]。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 2, 4-二氨基噻吩并[2, 3_d]啼陡衍生物，如通式（I)所不：
其中： 式⑴中X為鹵素； Y和Z中一個(gè)為硫,而另一個(gè)為亞氨基即-N(H)-; R為未取代的芳烴基或取代的芳烴基、或者未取代的雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其中，式（I)中X為氟、氯、溴、或碘，優(yōu)選地X為溴。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其中，R為未取代芳烴基或取代的芳烴基，所述未取 代的芳烴基為苯基，所述取代的芳烴基為取代的苯基；所述取代的苯基是指苯環(huán)被一個(gè)或 兩個(gè)以上的C1-4烷基、任意個(gè)鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰?；?、羥基、鹵素、 硝基或氰基所取代，而且在苯環(huán)上取代的位置沒有限定，任選地苯環(huán)上的取代基可彼此相 連；或者 R為雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，所述未取代的雜環(huán)基選自呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、四 氫吡喃基、噻吩基、四氫噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、或嘧啶基；所述取代的雜環(huán)基是指 雜環(huán)被一個(gè)或兩個(gè)以上的C1-4烷基、任意個(gè)鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、羥 基、鹵素、硝基或氰基所取代，而且在雜環(huán)上取代的位置沒有限定。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的衍生物，其中，R為苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲 氧基苯基、4_硝基苯基、4_氛基苯基、4_漠代苯基、4_氣代苯基、4_氣代苯基、2_氣代苯基、 4-乙氧酰苯基、4-羧基-苯基、2, 4-二氯代苯基、2, 4-二氟代苯基、2, 3, 4, 5, 6-五氟苯基、 4_二氣甲基苯基、2, 4- _甲氧基苯基、3, 4, 5-二甲氧基苯基、或3, 4-亞甲基_氧苯基，或者 噻吩基、呋喃基、或吡啶基，更優(yōu)選地為噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、批 陡_3-基、或批陡基，或4-二氣甲基-批陡 -3基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其中，式（I)為下列式（II)化合物：
其中，式（II)中R的定義如權(quán)利要求1式（I)化合物。 1 根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其中，式（I)為下列式（III)化合物：
其中，式（III)中R的定義如權(quán)利要求1式⑴化合物。
7.如權(quán)利要求1所述的衍生物，選自下列化合物中的一種： 芐基氨基二硫代甲酸（2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基）甲酯； 2-甲氧基芐基氨基二硫代甲酸（2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基）甲 醋； 4-甲氧基芐基氨基二硫代甲酸（2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基）甲 醋； 2, 4-二甲氧基芐基氨基二硫代甲酸（2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基） 甲酯； 3, 4, 5-三甲氧基芐基氨基二硫代甲酸（2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-5-基）甲酯； 3, 4-亞甲基二氧基芐基氨基二硫代甲酸（2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-5-基）甲酯； 4_溴芐基氨基二硫代甲酸（2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基）甲酯； 4_氯芐基氨基二硫代甲酸（2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基）甲酯； 2, 4-二氯芐基氨基二硫代甲酸（2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基）甲 醋； 4_氟芐基氨基二硫代甲酸（2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基）甲酯； 2, 4-二氟芐基氨基二硫代甲酸（2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基）甲 醋； 4_羧基芐基氨基二硫代甲酸（2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基）甲酯； (吡啶-2-基）甲基氨基二硫代甲酸（2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基） 甲酯； (吡啶-3-基）甲基氨基二硫代甲酸（2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基） 甲酯； (6_(三氟甲基）_吡啶-3-基）甲基氨基二硫代甲酸（2, 4-二氨基-6-溴噻吩并 [2, 3-d]嘧啶-5-基）甲酯； (呋喃-2-基）甲基氨基二硫代甲酸（2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基） 甲酯； (噻吩-2-基）甲基氨基二硫代甲酸（2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基） 甲酯； (2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基）甲基氨基二硫代甲酸4-甲基芐酯； (2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基）甲基氨基二硫代甲酸4-溴芐酯； (2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基）甲基氨基二硫代甲酸4-氯芐酯； (2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基）甲基氨基二硫代甲酸4-氟芐酯； (2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基）甲基氨基二硫代甲酸2, 3, 4, 5, 6-五 氟節(jié)酯； (2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基）甲基氨基二硫代甲酸4-硝基芐酯； 或 (2, 4-二氨基-6-溴噻吩并[2, 3-d]嘧啶-5-基）甲基氨基二硫代甲酸4-(乙氧基羰 基）節(jié)醋。
8. 權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述衍生物的制備方法，包括如下步驟： 式（IV)化合物與式（V)、CS2在磷酸鉀存在下反應(yīng)，得到式（I)化合物
式（IV)化合物中的取代基Q為鹵素或氨基； 式（IV)化合物中的取代基X的定義如在權(quán)利要求1的式（I)化合物所定義的； 式（V)化合物中T為氨基或鹵素，條件為當(dāng)式（IV)化合物中的取代基Q為鹵素時(shí),Τ為 氨基；或者，當(dāng)式（IV)化合物中的取代基Q為氨基時(shí)，Τ為鹵素； 式（V)化合物中R的定義如在權(quán)利要求1的式（I)化合物所定義的。
9. 一種包含權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述衍生物的藥用組合物。
10. 權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述衍生物或權(quán)利要求9所述的組合物在制備抗 癌藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D495/04GK104098587SQ201410339065
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月16日
【發(fā)明者】曹勝利, 許興智, 廖薊, 史博穎, 王甫城, 高曼, 毛蓓蓓, 李友山 申請人:首都師范大學(xué)