一種羥吲哚螺環(huán)丙烷衍生物及其合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種羥吲哚螺環(huán)丙烷衍生物及其合成方法，屬于有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】。通過(guò)α-酮酸酯與α,β-不飽和羥吲哚化合物在磷試劑的促進(jìn)下反應(yīng)得到羥吲哚螺環(huán)丙烷衍生物；本發(fā)明所用原料簡(jiǎn)單易得，穩(wěn)定性好；合成的羥吲哚螺環(huán)丙烷衍生物含有多個(gè)季碳中心，且季碳原子上取代基的種類(lèi)豐富，可以靈活變換；本發(fā)明所合成的化合物具有潛在藥物活性，為含羥吲哚螺環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的新型藥物分子的設(shè)計(jì)合成和開(kāi)發(fā)提供了候選化合物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種羥吲哚螺環(huán)丙烷衍生物及其合成方法，屬于有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】。 一種羥間哚螺環(huán)丙烷衍生物及其合成方法

【背景技術(shù)】
[0002] 3,3'_螺羥吲哚類(lèi)化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物及藥物分中，對(duì)這類(lèi)化 合物的高效合成吸引著有機(jī)化學(xué)家濃厚的研究興趣。羥吲哚螺環(huán)丙烷衍生物代 表了一類(lèi)重要的3, 3'-螺羥吲哚化合物，這類(lèi)化合物具有豐富的藥物活性，如抗 癌活性（Sampson，P.B. ;etal.U.S. PatentW02010/115279Al，2010 ;Pauls，H.W.; etal. U. S. PatentW02012/048411Al，2012)，并對(duì)肥胖癥及糖尿病具有較好的療 效（Chen，L. ;etal.U.S.PatentTO2011/070039Al，2011)，同時(shí)可作為 HIV-1 非核 苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（He, Y. ;etal.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2105-2108; U. S. PatentW02004/037247Al，2004);此外這類(lèi)化合物還是天然產(chǎn)物全合成的重要中間體 (Carreira, E. M. ；etal. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 11505-11515.) 〇
[0003] 鑒于此，發(fā)展高效、高選擇性地合成羥吲哚螺環(huán)丙烷衍生物的方法，具有較高的應(yīng) 用價(jià)值。目前主要的合成方法是過(guò)渡金屬催化重氮化合物與烯烴的[1+2]環(huán)化反應(yīng)，包括 過(guò)渡金屬催化重氮羥吲哚與活化烯的[1+2]環(huán)化反應(yīng)，以及過(guò)渡金屬催化重氮化合物與 α，β -不飽和羥吲哚化合物的[1+2]環(huán)化反應(yīng)（Zhou, J. ;etal. Org. Lett. 2013, 15, 42-45 ; J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 8197-8200 ；Takayoshi, A. ；etal. Synlett2013, 24, 29-31 ； He, Y. ;etal. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2105-210.)。但由于重氮化合物一般穩(wěn) 定性較差，且具有爆炸的風(fēng)險(xiǎn)，造成了這類(lèi)合成方法較大的局限性。此外，近年來(lái)報(bào)道 的有機(jī)催化羥吲哚衍生物的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，為羥吲哚螺環(huán)丙烷衍生物的合成提供了另 一種有效的途徑0^11?^，.￥. ;6七31^(^.5711讓.〇3七31.2013,355,829-835;〇16111』111·· J. 2012, 18, 14929-14933 ；Lu, Y. ；etal. Chem. Eur. J. 2012, 18, 8315-8319 ；Bencivenni, G.； Chem. Eur. J. 2011，17, 2842-2845.)。然而，對(duì)具有多個(gè)季碳中心（尤其是具有多個(gè)全碳季 碳中心）的羥吲哚螺環(huán)丙烷衍生物的合成，仍然缺乏有效的方法。最近，Maikov等人利用 有機(jī)催化α-氯代-β-二羰基化合物與靛紅衍生的活化烯的[1+2]環(huán)化反應(yīng)，成功合成 了具有兩個(gè)連續(xù)全碳季碳中心的輕 11引哚螺環(huán)丙燒化合物（Maikov, A. V. ;etal. Chem. Eur. J. 2012, 18, 14929-14933.)。然而，在該報(bào)道中，季碳原子上取代基的種類(lèi)非常有限。因此， 發(fā)展從簡(jiǎn)單、穩(wěn)定、易得的原料出發(fā)，合成具有多個(gè)全碳季碳中心的羥吲哚螺環(huán)丙烷衍生物 的方法，仍然是有機(jī)合成中一個(gè)值得研究并富有挑戰(zhàn)性的課題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種立體選擇性合成具有三個(gè)連續(xù)手性中心，并包含兩個(gè)全 碳季碳原子的羥吲哚螺環(huán)丙烷衍生物，本發(fā)明還提供了羥吲哚螺環(huán)丙烷衍生物的合成方 法。
[0005] 本發(fā)明是采用以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0006] -種羥吲哚螺環(huán)丙烷衍生物，具有如式I所示的結(jié)構(gòu)式：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種羥吲哚螺環(huán)丙烷衍生物，其特征在于：具有如式I所示的結(jié)構(gòu)式：
它是通過(guò)II :α-酮酸酯
與III : α，β -不飽和羥吲哚化合物
在磷試劑IV 的促進(jìn)下反應(yīng)得到； 式中R1，R2, R4選自烷基、芳基中的一種；R3選自氫、鹵素、烷基、烷氧基中的一種；R5選 自氫、烷基、芳基、?；械囊环N；R6, R7, R8選自二（烷基）氨基、烷氧基、芳氧基中的一種。
2. -種羥吲哚螺環(huán)丙烷衍生物的合成方法，其特征在于：具體制備步驟如下： 將α-酮酸酯及α，β-不飽和羥吲哚化合物溶于有機(jī)溶劑中，所得反應(yīng)混合物置于 低溫下攪拌10?15分鐘，隨后將被反應(yīng)溶劑稀釋的磷試劑在5?15分鐘內(nèi)滴加至上述反 應(yīng)混合物中，α -酮酸酯、α，β -不飽和羥吲哚化合物及磷試劑的摩爾投料比為1:1. 05? 1. 1:1. 05?1. 1，滴加完畢后將反應(yīng)自然升溫至室溫，繼續(xù)攪拌3?24小時(shí)，反應(yīng)完成后 旋蒸除去溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)200?300目硅膠柱層析純化，采用石油醚-乙酸乙酯體積比為 15:1?5:1的混合溶液作洗脫液，梯度洗滌，得到羥吲哚螺環(huán)丙烷衍生物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述羥吲哚螺環(huán)丙烷衍生物的合成方法，其特征在于：所述有機(jī)溶 劑包括甲苯、苯、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿中的任一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述羥吲哚螺環(huán)丙烷衍生物的合成方法，其特征在于：所述低溫采 用-45 ?-78 °C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述羥吲哚螺環(huán)丙烷衍生物的合成方法，其特征在于：所述磷試劑 包括六甲基亞磷酰三胺、亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯、三苯基膦中的任一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述羥吲哚螺環(huán)丙烷衍生物的合成方法，其特征在于：所述反應(yīng)溶 劑稀釋的磷試劑濃度為〇. 40?0. 44mol/L。
【文檔編號(hào)】C07D401/06GK104098507SQ201410346966
【公開(kāi)日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2014年7月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月21日
【發(fā)明者】周榮, 孫文陽(yáng), 劉蓉芳, 李瑞豐 申請(qǐng)人:太原理工大學(xué)