一種多取代喹唑啉亞胺衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了屬于化學(xué)藥品制備【技術(shù)領(lǐng)域】的一種多取代喹唑啉亞胺衍生物及其制備方法。所述多取代喹唑啉亞胺衍生物其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示。所述的制備方法為：由二芳基高價碘鹽和鄰氨基芳基腈，在銅鹽催化下，于溶劑中加熱反應(yīng)完畢后得到式(I)所示的多取代喹唑啉亞胺衍生物，反應(yīng)時間為2h-24h；反應(yīng)溫度為70-150℃。本發(fā)明所提供的多取代喹唑啉亞胺衍生物的合成方法科學(xué)合理，可以合成得到其它方法不能合成的具有各種各樣取代基的多取代喹唑啉亞胺類衍生物，而且還具有合成方法簡單、產(chǎn)率高、產(chǎn)品易于純化等特點。
【專利說明】一種多取代喹唑啉亞胺衍生物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)藥品制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種多取代喹唑啉亞胺衍生物及其 制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 喹唑啉亞胺類化合物在農(nóng)藥和醫(yī)藥表現(xiàn)出良好的生物活性，成為化學(xué)界和生物學(xué) 界學(xué)者們共同研究的熱點。在醫(yī)藥方面，它可以對EGF受體（EGFR)產(chǎn)生抑制作用，進而表 現(xiàn)出很高的抗癌活性。此外，喹唑啉類化合物還具有抗瘧、抗腫瘤和抗HIV的活性；還對治 療良性前列腺增生和肥大有很大的作用；作為α-受體阻滯劑，在心血管疾病的防治中占 據(jù)非常重要的作用；在預(yù)防動脈粥樣硬化和冠心病方面非常有效。農(nóng)藥方面，特別是喹唑啉 肟醚類化合物具有抗煙草花葉病毒（TMV)、黃瓜花葉病毒（CMV)的活性及抗植物病菌活性。 為了創(chuàng)制高效的抗癌或抑菌活性的藥物，尋找治療癌癥或植物病菌的新靶點，指導(dǎo)開發(fā)治 療癌癥或抗植物病菌的新靶標(biāo)藥物。
[0003] 喹唑啉亞胺在藥物化學(xué)中的具有優(yōu)勢骨架結(jié)構(gòu)，含有喹唑啉亞胺骨架的化合物具 有很強的抗炎、抗結(jié)核、抑菌、抗糖尿病、抗腫瘤和抗HIV等多種生物活性。尤其是在抗腫瘤 藥物研究領(lǐng)域，喹唑啉亞胺類化合物發(fā)揮了重要作用。以喹唑啉為骨架的化合物對多種抗 腫瘤藥物靶標(biāo)，如EGFR、PARP、MPSKl、JAK2、CHK-2以及Pinl等，均展現(xiàn)出了明顯的抑制活 性。特別是3-芳氨基喹唑啉亞胺類抗腫瘤藥物Gefitinib、Erlotinib和Lapatinib在臨床 的成功應(yīng)用，更是增加了研究者對喹唑啉類抗腫瘤藥物的研究興趣。本課題組在研究Pinl 抑制劑的過程中，發(fā)現(xiàn)了具有抗腫瘤活性的新結(jié)構(gòu)的喹唑啉亞胺類先導(dǎo)化合物XLN-306， 為了進一步提高化合物的抗腫瘤活性。
[0004] 目前有極少的文章報道喹唑啉亞胺類衍生物的合成方式法，經(jīng)檢測具有非常重要 的抗癌、抗腫瘤、殺蟲等諸多藥物活性。雖然喹唑啉亞胺類衍生物已經(jīng)可以制備，但用已經(jīng) 報道的方法值得的都是簡單的烷基取代基的喹唑啉亞胺，二芳基取代基的喹唑啉亞胺還是 非常難以制得，所以它們的合成途徑具有尤為重要的應(yīng)用價值。其合成方法迄今仍未見報 道，我們通過一系列探索研究最終發(fā)明了一種簡便、高產(chǎn)率的制備喹唑啉亞胺類衍生物的 方法。
[0005] 喹唑啉亞胺衍生物的制備方法有：
[0006] 1)將2-(((苯基亞氨基）亞甲基）氨基）苯甲腈、lewis酸，水和硝基甲烷一起加 熱，制得喹唑啉亞胺。
[0007] 2)以鄰氨基苯腈與烯基異氰酸酯在乙醇溶液中，羥胺的作用下室溫反應(yīng)，經(jīng)兩步 制得喹唑啉亞胺。
[0008] 3)以也是以鄰氨基苯腈為合成的底物，在三氯氧磷和三乙醇胺的作用下，與吡咯 烷在氯仿中加熱回流，經(jīng)兩步制得喹唑啉亞胺。
[0009] 利用上述方法在實驗室中喹唑啉亞胺衍生物，具有明顯的缺點：1)現(xiàn)有的方法都 需要使用毒性大的原料，如硝基甲烷，異氰酸酯，三氯氧磷等，對環(huán)境，人體均造成很大的危 害；并且除鄰氨基苯腈外其他的原料如，2-(((苯基亞氨基）亞甲基）氨基）苯甲腈，烯基 異氰酸酯，吡咯烷等都很難制得；2)反應(yīng)大多需要多步合成，從而降低反應(yīng)的產(chǎn)率，加大了 生產(chǎn)該產(chǎn)物的難度；3)難以合成多取代喹唑啉亞胺衍生物，尤其是二芳基喹唑啉亞胺的合 成方法至今還未報到。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為解決上述問題，本發(fā)明提出了一種多取代喹唑啉亞胺衍生物及其制備方法。
[0011] 一種多取代喹唑啉亞胺衍生物，所述多取代喹唑啉亞胺衍生物其結(jié)構(gòu)式如式（I) 所示，
[0012]

【權(quán)利要求】
1. 一種多取代喹唑啉亞胺衍生物，所述多取代喹唑啉亞胺衍生物其結(jié)構(gòu)式如式α)所 示，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7均選自氫原子、鹵素原子、飽和烷基、不飽和烷基、取代烷 基、芳基、取代芳基、酰基、氰基、硝基、氨基、取代氨基、羥基、烷氧基中的任意一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多取代喹唑啉亞胺衍生物，其特征在于，所述多取代喹唑啉 亞胺衍生物為式（II)、（III)、（IV)、（V)、（VI)、（VII)、（VIII)中的一種：
3. 權(quán)利要求1所述的多取代喹唑啉亞胺衍生物的制備方法，其特征在于，由二芳基高 價碘鹽和鄰氨基芳基腈，在銅鹽催化下，于溶劑中加熱反應(yīng)完畢后得到式（I)所示的多取 代喹唑啉亞胺衍生物，反應(yīng)時間為2h-24h ;反應(yīng)溫度為70-150°C ;該制備方法用以下反應(yīng) 式表不；
其中，所述的二芳基高價碘鹽的R1、!?2、!?3均選自氫原子、鹵素原子、飽和烷基、不飽和烷 基、取代烷基、芳基、取代芳基、?；⑶杌?、硝基、氨基、取代氨基、羥基、烷氧基中的任意一 種； X-為陰離子，選自氟、氯、溴、碘離子、四氟硼酸基團、三氟甲磺酸基團、六氟磷酸基團、 對甲苯磺酸基團、苯磺酸基團、甲磺酸基團中的任意一種； 所述的鄰氨基芳基腈中R4、R5、R6、R7均選自氫原子、鹵素原子、飽和烷基、不飽和烷基、 取代烷基、芳基、取代芳基、酰基、氰基、硝基、氨基、取代氨基、羥基、烷氧基中的任意一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述銅鹽選自下述任意一種：氯化亞 銅、溴化亞銅、碘化亞銅、硫化亞銅、氰化亞銅、氯化銅、溴化銅、氟化銅、三氟甲磺酸銅、四氟 硼酸銅、高氯酸銅、硝酸銅、硫酸銅、乙酰丙酮、醋酸銅。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑選自下述任意一種：四氫呋 喃、二氧六環(huán)、苯、甲苯、三氟甲苯、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙醚、甲 基特丁基醚、正己烷、環(huán)己烷、石油醚。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑在使用前需經(jīng)過無水無氧 處理，無水無氧處理過程是采用無水無氧溶劑的方法，即在高純氮氣下向配有回流冷凝管 和通氣活塞的三口圓底燒瓶中加入溶劑、金屬鈉或者氫化鈣，加熱回流4?5小時后蒸餾， 然后在氮氣下保存；或?qū)⑷軇┘尤牖罨蟮姆肿雍Y進行處理。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，鄰氨基芳基腈與二芳基高價碘鹽的 摩爾比為1 :2-2 :1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述銅鹽的用量為二芳基高價碘鹽 的物質(zhì)的量的1% -100%。
9. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)中通過向反應(yīng)液中加入水或鹽 溶液進行淬滅。
10. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)終止后，經(jīng)過萃取、洗滌、干燥、 濃縮和柱層析純化過程得到產(chǎn)品；所述的萃取是以二氯甲烷為萃取劑；洗滌過程為水洗兩 次和飽和食鹽水洗一次；干燥是以無水硫酸鎂或無水硫酸鈉為干燥劑，干燥30分鐘左右； 過濾、濃縮采用常壓蒸餾、減壓蒸餾或者旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)方法將溶劑蒸干；柱層析以200-300目硅 膠為分離樹脂，洗脫劑選擇石油醚、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一種以上。
【文檔編號】C07D239/94GK104151255SQ201410351179
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年7月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月22日
【發(fā)明者】陳超, 龐鑫龍 申請人:清華大學(xué)