一種沙格列汀的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種沙格列汀的制備方法，采用用化學(xué)合成方法替代了沙格列汀在傳統(tǒng)工藝中的中間體的制備，使手性誘導(dǎo)劑參與反應(yīng)進(jìn)行手性合成，其制備方法操作簡(jiǎn)便，收率高，降低了中間體的生產(chǎn)成本，解決了傳統(tǒng)工藝中需要通過生物酶進(jìn)行拆分所帶來的生物酶不易制取和保存的技術(shù)問題。
【專利說明】一種沙格列汀的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是涉及一種沙格列汀的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 由兩大全球性制藥企業(yè)美國百時(shí)美施貴寶公司和英國阿斯利康公司聯(lián)合研發(fā)的 基于腸促胰素作用機(jī)理的降糖藥物沙格列汀，已在包括美國、印度和歐盟多個(gè)國家在內(nèi)的 46個(gè)國家獲得上市批準(zhǔn)。沙格列汀是一種高效二肽基肽酶-4抑制劑，可作為飲食和鍛煉的 輔助治療，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制情況。
[0003] 2011年5月，在中國獲得SFDA正式批準(zhǔn)。該藥可單藥治療，也可在二甲雙胍控制 不佳的基礎(chǔ)上聯(lián)合二甲雙胍治療。臨床研究已經(jīng)證實(shí)沙格列汀具有療效突出、作用持久等 優(yōu)點(diǎn)。
[0004] 沙格列汀化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種沙格列汀的制備方法，其特征在于：制備合成路線圖為：
其中，所述化合物5 [2-(3-羥基-1-金剛烷基）-2-1-羰基乙酸（3)]至化合物7 (N-叔 丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基甘氨酸）的反應(yīng)過程是由以下面步驟中化合物A至G的反 應(yīng)過程替換進(jìn)行的： (1) 將無水乙醇投入到容器中，冷卻至_5°C以下，緩慢滴加二氯亞砜，滴加過程中控制 溫度不超過_5°C ;滴加完成后，分批加入化合物A，繼續(xù)在室溫下攪拌5h后，將反應(yīng)液濃縮 并降溫至〇°C以下，再分別加入甲苯、三乙胺；最后過濾得濾液，濾液蒸干后得到黑色油狀 物的化合物B ;
(2) 將化合物B和甲苯加入到容器中，然后依次加入S-叔丁基亞磺酰胺和Ti (OEt) 4， 并進(jìn)行加熱回流；待反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液降溫至〇°C，在攪拌狀態(tài)下加入水和EA，攪拌后進(jìn) 行過濾，用EA進(jìn)行淋洗，分出有機(jī)相,水相用EA萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相水洗、過濾、干燥 后得到黑色油狀物的化合物C ;
(3) 將化合物C溶于THF中，在-48°C滴加到溶有NaBH4的THF溶液中，滴加過程中控溫 低于-48°C ;滴加完成后，低溫?cái)嚢韬笤偕潦覝乩^續(xù)攪拌，待反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液降溫至 〇°C，緩慢滴加甲醇，滴加完成后加入水、EA，分出有機(jī)相，水相用EA萃取；合并有機(jī)相，對(duì)有 機(jī)相水洗、干燥、過濾、干燥后得到黃色油狀物的化合物D ;
(4) 將化合物D溶于1，4-二氧六環(huán)溶液中，在0°C滴加到飽和的HC1-1, 4二氧六環(huán) 中，滴加過程中有固體析出；滴加完成后，恢復(fù)到室溫?cái)嚢璐磻?yīng)結(jié)束后，將固體濾出，用 1，4-二氧六環(huán)淋洗得到白色固態(tài)的化合物E ;
(5) 將化合物E和二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，冷卻后緩慢滴加三乙胺，滴加過程 中控制溫度低于〇°C，然后加入4-二甲氨基吡啶，將溶液恢復(fù)到室溫?cái)嚢?，待反?yīng)完成后加 入飽和NaC0 3并攪拌，分出DCM，水相用DCM萃取，合并有機(jī)相，對(duì)有機(jī)相水洗、干燥、得到黃 色油狀物的化合物F ;
(6) 將化合物F和異丙醇依次加入到瓶中，然后緩慢加入NaOH，反應(yīng)液回流攪拌至反應(yīng) 完成后，將反應(yīng)液旋干，加入水后，用6mol/L的HC1調(diào)節(jié)pH至2-3,用EA萃取，合并有機(jī)相， 對(duì)有機(jī)相洗滌、過濾、干燥后得到黃色油狀物的化合物7。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種沙格列汀的制備方法，其特征在于所述步驟（1)的具體 操作步驟為：將130ml無水乙醇投入到三口瓶中，冰鹽浴冷卻至-5°C以下，緩慢滴加二氯亞 砜（8ml, llOmmol)，滴加過程中控制溫度不超過-5°C ;滴加完成后，分批加入化合物A(20g， 89mmol)，添加過程中控制溫度低于-5°C ;添加完成后，反應(yīng)液室溫?cái)嚢?h后將反應(yīng)液濃縮 至50ml，并在冰水浴中降溫至0°C以下，分別加入100ml甲苯和20g三乙胺；反應(yīng)液在0°C 攪拌30min后過濾，濾餅用50ml甲苯淋洗，濾液蒸干后得到22. 5g的黑色油狀物的化合物 B〇
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種沙格列汀的制備方法，其特征在于所述步驟（2)的具 體操作步驟為：將化合物B(22. 5g，89. 3mmol)和250ml甲苯加到帶有分水器和溫度計(jì)的 500ml三口瓶中，然后依次加入S-叔丁基亞磺酰胺（11. 5g，89. 3mmol)和Ti (0Et)4(40. 7g， 178. 5_〇1)，將反應(yīng)液加熱回流；持續(xù)5h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液降溫至0°C，在攪拌狀態(tài) 下加入200ml水和200mlEA攪拌lOmin，娃藻土過濾，lOOmlEA淋洗，分出有機(jī)相，水相用 EA (100ml X 2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗,在用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋 干得到黑色油狀物的化合物C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種沙格列汀的制備方法，其特征在于所述步驟（3)的具體 操作步驟為：將化合物C(10g，28. 2mmol)溶于50ml的四氫呋喃（THF)中，在-48°C滴加到 溶有NaBH4(3g，113. 7mmol)的200ml THF溶液中，滴加過程中控溫低于-48°C;滴加完成后， 在-48°C下持續(xù)攪拌lh，lh后緩慢升溫至室溫再攪拌2h，然后將反應(yīng)液降溫至0°C，緩慢滴 加50ml甲醇，滴加完成后加入200ml水和lOOmlEA，攪拌lOmin，分出有機(jī)相，水相用EA萃 取（50ml X 2);合并有機(jī)相，先用蒸餾水洗滌，翟勇飽和食鹽水洗滌，干燥，過濾，旋干，得到 化合物D。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種沙格列汀的制備方法，其特征在于所述步驟（4)的具體 操作步驟為：將化合物D(5. 4g，15. lmmol)溶于20ml的1，4-二氧六環(huán)溶液中，在0°C滴加 到飽和的HC1-1, 4二氧六環(huán)中，滴加過程中有固體析出；滴加完成后，恢復(fù)到室溫?cái)嚢?h， 待反應(yīng)結(jié)束后，將固體濾出，用20ml的1,4-二氧六環(huán)淋洗，得到白色固態(tài)的化合物E。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種沙格列汀的制備方法，其特征在于所述步驟（5)的具體 操作步驟為：化合物E (1. lg，3. 8mmol)和（B0C) 20二碳酸二叔丁酯[(B0C) 20]溶于20ml的 DCM二氯甲烷（DCM)中，冰浴冷卻；緩慢滴加三乙胺（NEt3) (1. 35g，13. 4mmol)，滴加過程中 控制溫度低于〇°C，最后一次性加入40mg的4-二甲氨基吡啶（DMAP);然后將溶液恢復(fù)到室 溫?cái)嚢柽^夜；反應(yīng)完成后加入20ml飽和NaC0 3并攪拌10min，分出DCM，水相用DCM(20ml X 2)萃取，合并有機(jī)相，水洗、干燥、旋干得到黃色油狀物的化合物F。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種沙格列汀的制備方法，其特征在于所述步驟（6)的具體 操作步驟為：將化合物F (3. 38g，9. 6mmol)和12ml的異丙醇依次加入到100ml的單口瓶中， 然后緩慢加入12ml的10%的NaOH，反應(yīng)液回流攪拌過夜；反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液旋干，加入 30ml 7K，用6mol/L的HC1調(diào)節(jié)PH至2-3,用EA(20ml X 3)萃取，合并有機(jī)相，飽和氯化銨 水溶液洗、飽和食鹽水洗、干燥、過濾、旋干得到黃色油狀物的化合物7。
【文檔編號(hào)】C07C311/06GK104098505SQ201410378818
【公開日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2014年7月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月31日
【發(fā)明者】張 杰, 劉萬里, 薛志杰, 曹暉, 李金娜, 陳瑞香, 宋建民 申請(qǐng)人:天津民祥生物醫(yī)藥科技有限公司