阿格列汀中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明是一種合成阿格列汀中中間體2-[(6-氯-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈的方法，屬于化學(xué)藥物中間體制備方法領(lǐng)域。所述制備方法包括：(1)甲基脲與丙二酸反應(yīng)得到1-甲基巴比妥酸；(2)1-甲基巴比妥酸與三氯氧磷取代得帶3-甲基-6-氯尿嘧啶；(3)3-甲基-6-氯尿嘧啶與鄰氰基芐溴反應(yīng)得到阿格列汀中間體2-[(6-氯-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈。本發(fā)明所用試劑安全，后處理方便，制備產(chǎn)物收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】阿格列汀中間體的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及阿格列汀中間體2-[ (6-氯-3, 4-二氫-3-甲基-2, 4-二氧 代-1(2H)_嘧啶基）甲基]苯甲腈的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 阿格列汀仏1呢11?^11)，化學(xué)名：2-[[6-[(310-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二 氫-3-甲基-2, 4-二氧代-1(2H)_嘧啶基]甲基]苯甲腈苯甲酸鹽。苯甲酸阿格列汀 (Alogliptin benzoate)是日本Takeda公司研發(fā)的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV) 抑制劑，能維持體內(nèi)胰高血糖素樣肽l(GLP-l)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP)的水 平，促進(jìn)胰島素的分泌，從而發(fā)揮降糖療效。2010年4月獲得日本厚生勞動省的上市批準(zhǔn)， 2013年1月25日FDA批準(zhǔn)的治療II型糖尿病藥物。
[0003] 其關(guān)鍵中間體2-[(6-氯-3, 4-二氫-3-甲基-2, 4-二氧代-1 (2H)-嘧啶基）甲 基]苯甲腈的合成方法有如下報道：
[0004] 根據(jù)專利 EP1586571 (TO2005/095381)和文獻(xiàn) J. Med. Chem. 2011，54, 510 - 524 報 道了方案1的合成方法
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種阿格列汀中間體的合成方法，該中間體是2-[(6_氯-3, 4-二氫-3-甲 基-2, 4-二氧代-1 (2H)-嘧啶基）甲基]苯甲腈，合成步驟如下： a :甲基脲與丙二酸或甲基脲與丙二酸酯，于有機(jī)溶劑中，在堿的作用下反應(yīng)，關(guān)環(huán)得 1-甲基巴比妥酸； b :將1-甲基巴比妥酸進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到3-甲基-6-氯尿嘧啶； c :3_甲基-6-氯尿嘧啶于有機(jī)溶劑中，在堿的作用下與鄰氰基芐溴反應(yīng)得到阿格列汀 中間體2-[(6-氯-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2!1)-嘧啶基）甲基]苯甲腈。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述阿格列汀中間體的合成方法，其特在在于：步驟a中所述丙二 酸酯為丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二異丙酯中的一種；所述有機(jī)溶劑為醋酸、甲 醇、乙醇中的一種；所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鋰有機(jī)堿或者無 機(jī)堿中的一種，優(yōu)先選用甲醇鈉；反應(yīng)溫度為60-KKTC。
3. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述阿格列汀中間體的合成方法，其特在在于：步驟b中所述氯 代反應(yīng)的氯元素來自三氯氧磷；反應(yīng)溫度90-1KTC。
4. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述阿格列汀中間體的合成方法，其特在在于：步驟c中所用有 機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種，優(yōu)先選 用四氫呋喃；所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鋰，中 的一種，優(yōu)先選用叔丁醇鋰，反應(yīng)溫度為-20-80°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求書2所述阿格列汀中間體的合成方法，其特在在于：反應(yīng)溫度為 70°C -90°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求書3所述阿格列汀中間體的合成方法，其特在在于：反應(yīng)溫度為 1KTC。
7. 根據(jù)權(quán)利要求書4所述阿格列汀中間體的合成方法，其特在在于：反應(yīng)溫度為 0-30。。。
【文檔編號】C07D239/553GK104151253SQ201410382096
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年8月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月6日
【發(fā)明者】燕青, 李德勇, 汪有斌, 王玲 申請人:四川同晟生物科技有限公司