一種新型9,5位取代的咪唑[1,2-c]-喹唑啉-3(2H)-酮稠雜環(huán)化合物的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種新型9,5位取代的咪唑[1,2-c]-喹唑啉-3(2H)-酮稠雜環(huán)化合物的合成方法，包括以下步驟：第一步，在無(wú)溶劑下或所選合適溶劑中，胺（1）和化合物（2）在0～180℃下反應(yīng)1～48小時(shí)，旋蒸除去多余的反應(yīng)物和溶劑，殘余物經(jīng)提純、干燥得關(guān)鍵化合物中間體（3）；第二步，中間體（3）與阿爾法氨基酸酯（4）在合適的溶劑中0～160℃下進(jìn)一步反應(yīng)1～48小時(shí)，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)提純后獲得目標(biāo)產(chǎn)物稠雜環(huán)化合物（5）。本發(fā)明反應(yīng)的路線短，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間適中，原料易得、易于控制，產(chǎn)品純度和收率高且對(duì)環(huán)境沒(méi)有污染。
【專(zhuān)利說(shuō)明】-種新型9, 5位取代的咪唑[1,2-c]-喹唑啉-3 (2H)-酮稠 雜環(huán)化合物的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種喹唑啉酮稠雜環(huán)化合物的合成方法，具體涉及一種新型9, 5位取 代的咪唑[1，2-c]-喹唑啉-3 (2H)-酮稠雜環(huán)化合物的合成方法，屬于精細(xì)化工、藥物合成 研究領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 稠雜環(huán)化合物在殺蟲(chóng)劑、除草劑、抗腫瘤及抗菌藥物和化療、化學(xué)發(fā)光材料、導(dǎo)電 高分子、具有新型結(jié)構(gòu)的染料、稠雜環(huán)香精中的應(yīng)用得到越來(lái)越多的關(guān)注。其中，比較典型 稠雜環(huán)化合物是喹唑啉酮類(lèi)化合物及其衍生物。
[0003] 喹唑啉酮類(lèi)化合物是許多生物堿的主要結(jié)構(gòu)單元，近年來(lái)的研究表明，喹唑啉酮 類(lèi)化合物具有多重生物活性和廣泛的藥理作用性，在抗腫瘤、抗高血壓、消炎、止痛、殺菌等 方面表現(xiàn)出良好的藥理活性。因此，喹唑啉酮類(lèi)化合物引起了醫(yī)藥研究人員的極大興趣。 近年來(lái)，對(duì)以喹唑啉酮類(lèi)化合物為基礎(chǔ)的衍生物研究是國(guó)內(nèi)外的熱點(diǎn)，特別是對(duì)喹唑啉酮 類(lèi)衍生物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，進(jìn)而開(kāi)發(fā)成新藥成為當(dāng)今研發(fā)的重點(diǎn)，有些已經(jīng)進(jìn)入了臨 床使用階段。
[0004] 合成該類(lèi)稠雜環(huán)化合物的方法一般有如下兩種： 方法一為三步合成法，即用2-氨基取代苯甲酸1與甲酰胺6在較高溫度下反應(yīng)生成喹 啉酮類(lèi)化合物7,經(jīng)純化后的化合物7與三氯氧磷反應(yīng)純化后得4-氯喹啉類(lèi)化合物8,化合 物8與阿爾法氨基酸酯類(lèi)化合物經(jīng)取代反應(yīng)，消去化合物8中的氯，然后發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成 最終目標(biāo)化合物5 (見(jiàn)如下化學(xué)反應(yīng)方程式)。該法需要經(jīng)過(guò)三次較高溫度的反應(yīng)（回流甚 至高溫)，三次分離純化(層析和重結(jié)晶等)，而且還要使用較高毒性和腐蝕性的三氯氧磷。
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種新型9, 5位取代的咪唑[1，2-C]-喹唑啉-3 (2H)-酮稠雜環(huán)化合物（5)
的合成方法，包括以下步驟：第一步，在無(wú)溶劑下或所選合 適溶劑中，胺（1
印化合物（2)
在0?180°C下反應(yīng)1? 48小時(shí)，旋蒸除去多余的反應(yīng)物和溶劑，殘余物經(jīng)提純、干燥得關(guān)鍵化合物中間體（3)
;第二步，中間體（3)與阿爾法氨基酸酯（4),
在合適的溶劑中〇?160°C下進(jìn)一步反應(yīng)1?48小時(shí)，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)提純后獲得 目標(biāo)產(chǎn)物稠雜環(huán)化合物（5)。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種新型9, 5位取代的咪唑[1，2-c]_喹唑啉-3 (2H)-酮稠雜 環(huán)化合物 的合成方法，其特征在于，所述的化合物結(jié)構(gòu)中&為獨(dú)立 的-H，-F，-Cl，-Br，-N02, -OMe，Q?C4的烷基或C3?C5的環(huán)烷基；R2為-H，的烷基。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種新型9, 5位取代的咪唑[1，2-c]_喹唑啉-3 (2H)-酮稠雜 環(huán)化合物 的合成方法，其特征在于，當(dāng)R3為-H時(shí)，中間體（3)也可通過(guò)胺（1)與DMF在苯磺酰 氯的作用下生成，經(jīng)分離提純后得到。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種新型9, 5位取代的咪唑[1，2-c]_喹唑啉-3 (2H)-酮稠雜 環(huán)化合物 的合成方法，其特征在于，中間體（3)中的R2不是氫時(shí)，N=C雙鍵有順、反異構(gòu)體（3a)
K3b)
5. 如權(quán)利要求1所述的一種新型9, 5位取代的咪唑[1，2-c]_喹唑啉-3 (2H)-酮稠雜 環(huán)化合物 的合成方法，其特征在于，阿爾法氨基酸酯（4)中的R3為獨(dú)立的Q?C4烷基。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種新型9, 5位取代的咪唑[1，2-c]_喹唑啉-3 (2H)-酮稠雜 環(huán)化合物 的合成方法，其特征在于，所述的第一步中中間體（3)的制備中所選合適溶劑是指，二 氯甲烷，1，2-二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲苯、乙醚、丁醇、異丙醇 的一種。
7. 如權(quán)利要求1所述的一種新型9, 5位取代的咪唑[1，2-c]_喹唑啉-3 (2H)-酮稠雜 環(huán)化合物 的合成方法，其特征在于，所述的第一步中胺（1)、化合物（2)與溶劑的投料摩爾比為 1 :1-50 :0-150。
8. 如權(quán)利要求1所述的一種新型9, 5位取代的咪唑[1，2-c]_喹唑啉-3 (2H)-酮稠雜 環(huán)化合物 的合成方法，其特征在于，所述的第二步中中間體（3)與阿爾法氨基酸酯（4)在合適 的溶劑中反應(yīng)，此處的合適溶劑為二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，乙酸乙酯，乙腈，乙酸，三氟醋 酸，正丙酸，異丙酸，丁酸、丁醇、異丙醇中的一種或兩種的混合物。
9. 如權(quán)利要求1所述的一種新型9, 5位取代的咪唑[1，2-c]_喹唑啉-3 (2H)-酮稠雜 環(huán)化合 物的合成方法，其特征在于，所述的第二步中中間體（3)與阿爾法氨基酸酯（4)和溶劑 的投料摩爾比為1 :1-20 :1-70。
10. 如權(quán)利要求1所述的一種新型9, 5位取代的咪唑[l，2-c]_喹唑啉-3 (2H)-酮稠雜 環(huán)化合 物的合成方法，其特征在于，所述的第一步與第二步中的提純方法均是指萃取、重結(jié) 晶，減壓蒸餾和柱層析中的一種或幾種方法的組合。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK104193746SQ201410388694
【公開(kāi)日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2014年8月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月9日
【發(fā)明者】劉雪靜, 孔軍, 吳鴻偉 申請(qǐng)人:劉雪靜