液體甘油磷脂酰膽堿的結(jié)晶方法
【專利摘要】一種液體甘油磷脂酰膽堿的結(jié)晶方法，屬于天然藥物制備【技術(shù)領(lǐng)域】。其是先將液體GPC物料投入容器中并且在攪拌狀態(tài)下減壓濃縮除水，再加入無(wú)水乙醇溶解物料同時(shí)由無(wú)水乙醇與水共沸除水，控制物料的含水率，而后在以無(wú)水乙醇為溶劑的條件下冷卻結(jié)晶，得到結(jié)晶的甘油磷脂酰膽堿。相對(duì)于已有技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)：由于采用了單一的無(wú)水乙醇溶劑，因而顯著簡(jiǎn)化了工藝；由于獲得的結(jié)晶的甘油磷脂酰膽堿的純度高，可達(dá)99.5%以上，因而能拓展應(yīng)用范圍。
【專利說(shuō)明】液體甘油磷脂酰膽堿的結(jié)晶方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于天然藥物制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種液體甘油磷脂酰膽堿的結(jié)晶 方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 甘油磷脂酰膽堿(英文名稱為：L-a -glycerophosphorylCholine，縮寫為 L-a-GPC)，習(xí)慣稱為GPC，是一種具有改善腦功能的活性物質(zhì)，由于它對(duì)治療腦血管發(fā)作 及老年性腦退行器質(zhì)性病變綜合癥具有優(yōu)異的效果，故已較多地應(yīng)用于臨床治療老年性癡 呆。近年來(lái)也有報(bào)導(dǎo)已被用于處理慢性阻塞性肺部疾患、骨質(zhì)疏松癥、毛發(fā)生長(zhǎng)修復(fù)劑和抗 疲勞、抗高血壓、抗糖尿病以及抗抑郁癥等的配方中（見(jiàn)JP2009/155337)。
[0003] 公知的GPC的物理形態(tài)有兩種：一為無(wú)色透明的粘稠狀液態(tài)GPC ;二為固態(tài)GPC， 前者，GPC的質(zhì)量％含量為85%左右，余為水，后者熔點(diǎn)約為142-143°C左右的白色晶體。
[0004] 制備前述液態(tài)GPC的文獻(xiàn)公開(kāi)如CN102093410A(-種用硅膠柱層析法分離純化甘 油磷脂酰膽堿的方法)、CN102516292A (-種天然的L- α -甘油磷酰膽堿及其制備方法）和 CN102875592A (天然的L-α -甘油磷脂酰膽堿的制備方法)，等等。
[0005] 由于前述液體GPC黏度大，深加工操作麻煩，因而難以滿足近年來(lái)不斷擴(kuò)大的市 場(chǎng)需求，甚至在一定程度上制約了其應(yīng)用范圍。前者的固態(tài)GPC是由液體GPC精制得到，由 于其含水率極低，因而純度高而得以滿足不斷擴(kuò)大的市場(chǎng)需求。
[0006] 已有技術(shù)中對(duì)液體GPC精制結(jié)晶的方法諸多，如五氧化二磷減壓干燥法、甲醇-丙 酮析晶法和乙醇-乙醚結(jié)晶法，等等，其中：后兩種方法即甲醇-丙酮析晶法和乙醇-乙醚 結(jié)晶法較受業(yè)界認(rèn)可，但是由于需要使用混合溶劑，因而操作繁瑣，工藝步驟相對(duì)復(fù)雜。
[0007] 將液體GPC精制晶體是制備前述固態(tài)GPC的最后一個(gè)工藝步驟，同時(shí)也是決定晶 體GPC即固態(tài)GPC質(zhì)量的關(guān)鍵工藝步驟，因?yàn)橐后wGPC為粘稠狀液體并且水份被包裹于物 料中，如果不能將水份有效去除，那么結(jié)晶效果難以保障。鑒此，如何以合理的工藝并且在 無(wú)需依賴混合溶劑的前提下有效地去除水份成了目前業(yè)界關(guān)注并且期望解決的技術(shù)問(wèn)題， 然而在迄今為止公開(kāi)的專利和非專利文獻(xiàn)中均未見(jiàn)諸有相應(yīng)的技術(shù)啟示。
[0008] 針對(duì)上述已有技術(shù)，本 申請(qǐng)人:作了積極而有益的反復(fù)嘗試，終于形成了下面將要 介紹的技術(shù)方案。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的任務(wù)在于提供一種有助于摒棄使用混合溶劑而藉以簡(jiǎn)化工藝、有利于保 障純度而藉以拓展應(yīng)用范圍的液體甘油磷脂酰膽堿的結(jié)晶方法。
[0010] 本發(fā)明的任務(wù)是這樣來(lái)完成的，一種液體甘油磷脂酰膽堿的結(jié)晶方法，其是先將 液體GPC物料投入容器中并且在攪拌狀態(tài)下減壓濃縮除水，再加入無(wú)水乙醇溶解物料同時(shí) 由無(wú)水乙醇與水共沸除水，控制物料的含水率，而后在以無(wú)水乙醇為溶劑的條件下冷卻結(jié) 晶，得到結(jié)晶的甘油磷脂酰膽堿。
[0011] 在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述液體GPC物料為GPC的質(zhì)量含量為85%。
[0012] 在本發(fā)明的另一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述減壓濃縮除水是將GPC物料的含水率控 制為 0. 5-5%。
[0013] 在本發(fā)明的又一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述減壓濃縮除水的溫度為45-80°C，真空度 為-0. 09?-0. IPa，減壓濃縮除水的時(shí)間為240-480min。
[0014] 在本發(fā)明的再一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述的加入無(wú)水乙醇溶解物料的加入次數(shù)為 1至3次，并且加入無(wú)水乙醇的總量為所述液體GPC物料重量的2至5倍。
[0015] 在本發(fā)明的還有一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述的控制物料的含水率是將物料的含水 率控制為0. 01-0. 05%。
[0016] 在本發(fā)明的更而一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述的在以無(wú)水乙醇為溶劑的條件下冷卻 結(jié)晶所用的無(wú)水乙醇的量為所述物料重量的2至5倍。
[0017] 在本發(fā)明的進(jìn)而一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述冷卻結(jié)晶的溫度為-5至25°C，冷卻結(jié) 晶的時(shí)間為60-1200min。
[0018] 本發(fā)明提供的技術(shù)方案相對(duì)于已有技術(shù)的技術(shù)效果在于：由于采用了單一的無(wú)水 乙醇溶劑，因而顯著簡(jiǎn)化了工藝；由于獲得的結(jié)晶的甘油磷脂酰膽堿的純度高(可達(dá)99. 5% 以上)，因而能拓展應(yīng)用范圍。

【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面所舉的實(shí)施例均不是對(duì)本發(fā)明方案的限制。
[0020] 實(shí)施例1 : 在500毫升四口反應(yīng)瓶中，開(kāi)動(dòng)攪拌，加入質(zhì)量％含量即質(zhì)量濃度為85%的液體GPC物 料l〇〇g，水浴控溫，控制物料溫度為45°C，減壓濃縮除水480min，真空度-0. ImPa，GPC物料 的含水率為5%，關(guān)真空，加入無(wú)水乙醇200g，升溫到回流，保持回流狀態(tài)，將物料全部溶解， 開(kāi)真空，減壓濃縮除乙醇，檢測(cè)剩余物料的含水率為0. 05%，加入無(wú)水乙醇200g，再次升溫 到回流，保持回流狀態(tài)，將物料全部溶解。開(kāi)始冷卻，將物料冷卻到_5°C，物料析出，并且保 溫此溫度60min，過(guò)濾，用無(wú)水乙醇25ml洗滌產(chǎn)品，減壓干燥，得到GPC白色晶體82. 2g，含 量 99. 7%，熔點(diǎn)為 142. (Γ143. 1°C，旋光度為-2.85°。
[0021] 實(shí)施例2: 在1000毫升四口反應(yīng)瓶中，開(kāi)動(dòng)攪拌，加入質(zhì)量％含量即質(zhì)量濃度為85%的液體GPC物 料l〇〇g，水浴控溫，控制物料溫度為80°C，減壓濃縮除水240min，真空度-0. 090mPa，GPC物 料的含水率為〇. 5%，關(guān)真空，加入無(wú)水乙醇500g，升溫到回流，保持回流狀態(tài)，將物料全部 溶解，開(kāi)真空，減壓濃縮除乙醇，檢測(cè)剩余物料的含水率為〇. 01%，加入無(wú)水乙醇500g，再次 升溫到回流，保持回流狀態(tài)，將物料全部溶解。開(kāi)始冷卻，將物料冷卻到25°C，物料析出，保 溫此溫度1200min，過(guò)濾，用無(wú)水乙醇25ml洗滌產(chǎn)品，減壓干燥，得到GPC白色晶體81. lg， 含量99. 8%，熔點(diǎn)為142. 1?143. 2°C，旋光度為-2. 90°。
[0022] 實(shí)施例3 : 在500毫升四口反應(yīng)瓶中，開(kāi)動(dòng)攪拌，加入質(zhì)量％含量為85%的液體GPC物料100g，水浴 控溫，控制物料溫度為60°C，減壓濃縮除水360min，真空度-0. 095mPa，GPC物料的含水率為 2%，關(guān)真空，加入無(wú)水乙醇300g，升溫到回流，保持回流狀態(tài)，將物料全部溶解，開(kāi)真空，減壓 濃縮除乙醇，檢測(cè)剩余物料的含水率為0. 03%，加入無(wú)水乙醇300g，再次升溫到回流，保持 回流狀態(tài)，將物料全部溶解。開(kāi)始冷卻，將物料冷卻到l〇°C，物料析出，保溫此溫度600min， 過(guò)濾，用無(wú)水乙醇25ml洗滌產(chǎn)品，減壓干燥，得到GPC白色晶體82. 3g，含量99. 5%，熔點(diǎn)為 142.0?143.2°C，旋光度為-2.82。。
[0023] 實(shí)施例4 : 在500毫升四口反應(yīng)瓶中，開(kāi)動(dòng)攪拌，加入質(zhì)量％含量為85%的液體GPC物料100g，水 浴控溫，控制物料溫度為70°C，減壓濃縮除水250min，真空度-0. OlOmPa，GPC物料的含水率 為3%，關(guān)真空，加入無(wú)水乙醇200g，升溫到回流，保持回流狀態(tài)，將物料全部溶解，開(kāi)真空， 減壓濃縮除乙醇，檢測(cè)剩余物料的含水率為0. 15%。重復(fù)操作乙醇帶水過(guò)程二次，檢測(cè)剩余 物料的含水率為〇. 01%，加入無(wú)水乙醇200g，再次升溫到回流，保持回流狀態(tài)，將物料全部 溶解。開(kāi)始冷卻，將物料冷卻到15°C，物料析出，保溫此溫度300min，過(guò)濾，用無(wú)水乙醇25ml 洗滌產(chǎn)品，減壓干燥，得到GPC白色晶體80. 5g，含量99. 2%，熔點(diǎn)為142. 3~143. 5°C，旋光度 為-2.80。。
[0024] 實(shí)施例5 : 在500毫升四口反應(yīng)瓶中，開(kāi)動(dòng)攪拌，加入質(zhì)量％含量85%的液體GPC物料100g，水浴 控溫，控制物料溫度為50°C，減壓濃縮除水260min，真空度-0. OlOmPa，GPC物料的含水率為 4%，關(guān)真空，加入無(wú)水乙醇300g，升溫到回流，保持回流狀態(tài)，將物料全部溶解，開(kāi)真空，減壓 濃縮除乙醇，檢測(cè)剩余物料的含水率為0. 12%。重復(fù)操作乙醇帶水過(guò)程一次，檢測(cè)剩余物 料的含水率為〇. 05%，加入無(wú)水乙醇300g，再次升溫到回流，保持回流狀態(tài)，將物料全部溶 解。開(kāi)始冷卻，將物料冷卻到l〇°C，物料析出，保溫此溫度1200min，過(guò)濾，用無(wú)水乙醇25ml 洗滌產(chǎn)品，減壓干燥，得到GPC白色晶體81. 5g，含量99. 7%，熔點(diǎn)為142. 3~143. 3°C，旋光度 為-2.88。。
【權(quán)利要求】
1. 一種液體甘油磷脂酰膽堿的結(jié)晶方法，其特征在于其是先將液體GPC物料投入容器 中并且在攪拌狀態(tài)下減壓濃縮除水，再加入無(wú)水乙醇溶解物料同時(shí)由無(wú)水乙醇與水共沸除 水，控制物料的含水率，而后在以無(wú)水乙醇為溶劑的條件下冷卻結(jié)晶，得到結(jié)晶的甘油磷脂 酰膽堿。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體甘油磷脂酰膽堿的結(jié)晶方法，其特征在于所述液體GPC 物料為GPC的質(zhì)量含量為85%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體甘油磷脂酰膽堿的結(jié)晶方法，其特征在于所述減壓濃縮 除水是將GPC物料的含水率控制為0. 5-5%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體甘油磷脂酰膽堿的結(jié)晶方法，其特征在于所述減壓濃縮 除水的溫度為45-80°C，真空度為-0. 09?-0. IPa，減壓濃縮除水的時(shí)間為240-480min。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體甘油磷脂酰膽堿的結(jié)晶方法，其特征在于所述的加入無(wú) 水乙醇溶解物料的加入次數(shù)為1至3次，并且加入無(wú)水乙醇的總量為所述液體GPC物料重 量的2至5倍。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體甘油磷脂酰膽堿的結(jié)晶方法，其特征在于所述的控制物 料的含水率是將物料的含水率控制為〇. 01-0. 05%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體甘油磷脂酰膽堿的結(jié)晶方法，其特征在于所述的在以無(wú) 水乙醇為溶劑的條件下冷卻結(jié)晶所用的無(wú)水乙醇的量為所述物料重量的2至5倍。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的液體甘油磷脂酰膽堿的結(jié)晶方法，其特征在于所述冷卻 結(jié)晶的溫度為-5至25°C，冷卻結(jié)晶的時(shí)間為60-1200min。
【文檔編號(hào)】C07F9/09GK104193778SQ201410397648
【公開(kāi)日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2014年8月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月14日
【發(fā)明者】丁建飛 申請(qǐng)人:蘇州富士萊醫(yī)藥股份有限公司