中間體(z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亞肼基]乙酸乙酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿哌沙班中間體(Z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亞肼基]乙酸乙酯的制備方法：把相轉(zhuǎn)移催化劑用于阿哌沙班中間體(Z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亞肼基]乙酸乙酯的制備。以對甲氧基苯胺重氮鹽水溶液與2-氯乙酰乙酸乙酯的一種與水互不溶的有機(jī)溶液在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下，制備阿哌沙班重要中間體(Z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亞肼基]乙酸乙酯。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢在于縮短反應(yīng)時(shí)間、簡化后處理方法和提高收率，獲得的產(chǎn)品純度高，有利于后續(xù)反應(yīng)，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】中間體(Z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亞肼基]乙酸乙酯的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種阿哌沙班中間體的制備方法，尤其涉及中間體(Z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亞肼基]乙酸乙酯的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]阿哌沙班(apixaban)是一種可口服的選擇性活化X a因子抑制劑，由百時(shí)美-施貴寶和輝瑞公司聯(lián)合研發(fā)，2011年5月首次獲得歐盟的批準(zhǔn)，適應(yīng)證為防止接受擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者出現(xiàn)靜脈血栓栓塞。2012年11月歐盟新增阿哌沙班用于非瓣膜性房顫患者預(yù)防卒中和全身性栓塞。2012年12月28日美國批準(zhǔn)用于降低非瓣膜性房顫患者的卒中和系統(tǒng)性栓塞發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
[0003]阿哌沙班是一種高選擇性，可逆的凝血酶因子X a抑制劑。安全性上同肝素和華法林比較，阿哌沙班總出血率明顯較低?？诜行А４送?，阿哌沙班經(jīng)肝腎雙通道代謝，因而可用于有輕中度肝腎損害的患者。
[0004]阿哌沙班(Apixaban)的化學(xué)名為:1_(4_甲氧基苯基)_7_氧代_6-[4_(2_氧代-1-哌啶基)苯基]_4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺；CAS號:503612-47-3 ;其結(jié)構(gòu)式如下:
[0005]

【權(quán)利要求】
1.一種中間體(Z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亞肼基]乙酸乙酯的制備方法，其特征在于，按照如下兩個(gè)步驟依次進(jìn)行: 步驟(a):以對甲氧基苯胺為起始原料，在酸性條件下與亞硝酸鈉反應(yīng)，生成其對甲氧基苯胺重氮鹽溶液； 步驟(b):2_氯乙酰乙酸乙酯在相轉(zhuǎn)移催化劑催化下，與對甲氧基苯胺重氮鹽溶液反應(yīng)生成阿哌沙班重要中間體(Z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亞肼基]乙酸乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，(b)步驟中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為季鎗鹽類、冠醚類或聚乙二醇類化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，(b)步驟中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為季鎗鹽類化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，(b)步驟中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為三乙基芐基氯化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、三辛基甲基氯化銨或十六烷基三甲基氯化銨。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，(b)步驟中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為三乙基芐基氯化銨。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，(b)步驟中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑與對甲氧苯胺的摩爾比為0.05:1~0.5:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，(b)步驟中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑與對甲氧苯胺的摩爾比為0.1:1~0.2:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，(b)步驟中，所述對甲氧基苯胺重氮鹽水溶液與2-氯乙酰乙酸乙酯的反應(yīng)是在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯的溶劑中進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，(b)步驟中，所述非質(zhì)子性溶劑為二氯甲烷。
【文檔編號】C07C249/16GK104130159SQ201410406143
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年8月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月18日
【發(fā)明者】馬淑濤, 王常德, 姬勝利 申請人:山東大學(xué)