含有嘧啶骨架的化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式I所示的含有嘧啶骨架的化合物、其幾何異構(gòu)體、及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，取代基R1、R2、X、Y、M及A環(huán)具有在說(shuō)明書中給出的含義。本發(fā)明還涉及通式I的化合物在制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。
【專利說(shuō)明】含有嘧啶骨架的化合物及其制備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一類新的含有嘧啶骨架的化合物及其制備方法， 還涉及以該化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述化合物和組合物在制備治療和/ 或預(yù)防各種癌癥的藥物中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥，又稱為惡性腫瘤，是嚴(yán)重威脅人類健康的一類常見(jiàn)病。近年來(lái)，隨著分子生 物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對(duì)發(fā)病機(jī)制以及細(xì)胞分子水平的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，抗腫瘤藥物的研究正在從 傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物向靶向作用于腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制中多個(gè)環(huán)節(jié)的新型抗腫瘤藥物轉(zhuǎn)變。
[0003] PI3K-Akt-mT0R 信號(hào)通路是由憐酯醜肌醇 _3_ 激酶（Phosphoinositide3_kinase， PI3K)和其下游的蛋白激酶B(Akt/PKB)、雷帕霉素靶體蛋白（mTOR)組成。該通路的活化可 以抑制多種刺激誘發(fā)的細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)細(xì)胞的生存和增殖，同時(shí)參與血管形成以及腫 瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，在腫瘤的形成中扮演重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，大約有50%的實(shí)體瘤的發(fā)生與 PI3K/Akt/mT0R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化有關(guān)。以PI3K-Akt-mT0R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作為靶點(diǎn)的抗 腫瘤藥物研究引起人們的廣泛關(guān)注。
[0004] ⑶C-0941 (Fig. 1)是由Genetech公司開(kāi)發(fā)的第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的噻吩并 [3, 2-d]嘧啶類選擇性PI3K抑制劑。在對(duì)⑶C-0941的結(jié)構(gòu)改造過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，以雜環(huán)并嘧啶 環(huán)代替噻吩并[3, 2-d]嘧啶環(huán)，并在2位上引入芳脲基苯基，所得到的雜環(huán)并嘧啶或者三嗪 類化合物表現(xiàn)出較強(qiáng)的PI3K/mT0R雙重抑制作用，如PKI-402、PKI-587等（Fig. 1)。
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 通式I的化合物、幾何異構(gòu)體、及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥， 其中：
A環(huán)為苯基或5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個(gè)選自0、N和S的雜原子，且A環(huán) 任選1-3個(gè)相同或不同的X取代； X為任選0-2個(gè)選自鹵素、1-3個(gè)鹵素取代的甲基或甲氧基、羥基、氰基、C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、單或二（C 1-C6烷基）取代氨基的取代基； R1和R2相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、C1-Cltl烷基、C 3-C7環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、
或者R1和R2與它所連的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了與R1和R 2連 接的氮原子外，還可以含有0-4個(gè)選自N、0和S的雜原子，所述雜環(huán)基可以被0?3個(gè)相同 或不同的R5任選取代； η為1-10的整數(shù)； R3和R4相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、C「C1(I烷基、C 3-C7環(huán)烷基； 或者R3和R4與它所連的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了與R3和R 4連 接的氮原子外，還可以含有0-4個(gè)選自N、0和S的雜原子，所述雜環(huán)基可以被0?3個(gè)相同 或不同的R5任選取代； R5為鹵代、羥基、氰基、硝基X1-C4烷氧甲?；⑷谆?、三氟甲氧基X 1-C6烷基、C1-C6 燒氧基； Y為任選0-4個(gè)選自鹵素、三鹵甲基、甲基、氰基的取代基；
Ar為6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-3個(gè)選自N、0和S的 雜原子，并且Ar可以被0-3個(gè)相同或不同的R6任選取代； R6為羥基、鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C 6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、任選被羥 基、氨基或齒代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被1-2個(gè)C 1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰 胺基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、C 1-C6烷基亞磺?；⒒酋；1-C6烷氧基、 C1-C6烷基、C1-C6烷基?；?； 限制條件為：當(dāng)M為^丫11、時(shí)，R1和R2與它所連的氮原子不形成5-10元雜環(huán)基。 O
2. 權(quán)利要求1的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其 中： A環(huán)為苯基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、批唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、 吡嗪基。
3. 權(quán)利要求1或2的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前 藥，其中： R1和R2相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、5-10元雜環(huán)基、
R3和R4相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基； 或者R3和R4與它所連的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了與R3和R 4連 接的氮原子外，還可以含有0-2個(gè)選自N、O和S的雜原子。
4. 權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑 化物或前藥，其中： A環(huán)為苯基或5-6元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個(gè)選自0、N和S的雜原子，且A環(huán)任 選1-3個(gè)相同或不同的X取代； X為任選0-2個(gè)選自鹵素、1-3個(gè)鹵素取代的甲基或甲氧基、羥基、氰基、C1-C6烷基、 C1-C6燒氧基； R1和R2相同或不同，分別獨(dú)立地選自5-10元雜環(huán)基、
或者R1和R2與它所連的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了與R1和R 2連 接的氮原子外，還可以含有0-4個(gè)選自N、0和S的雜原子，所述雜環(huán)基可以被0?3個(gè)相同 或不同的R5任選取代； η為2-4的整數(shù)； R3和R4相同或不同，分別獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基； 或者R3和R4與它所連的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了與R3和R 4連 接的氮原子外，還可以含有0-2個(gè)選自N、O和S的雜原子； Y為任選0-4個(gè)選自鹵素、三鹵甲基、甲基、氰基的取代基； 限制條件為：當(dāng)M為
?時(shí)，R1和R2與它所連的氮原子不形成 5-10元雜環(huán)基。
5. 權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物 或前藥，其中： A環(huán)為苯基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、批唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、 吡嗪基； X為任選0-2個(gè)選自鹵素、1-3個(gè)鹵素取代的甲基或甲氧基； R1為H，R2戈
或者R1和R2與它所連的氮原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了與R1和R 2連 接的氮原子外，還可以含有0-2個(gè)選自N、0和S的雜原子，所述雜環(huán)基可以被0?3個(gè)相同 或不同的R5任選取代； η為2-3的整數(shù)； R5為齒代、二氟甲基、二氟甲氧基、C1-C6燒基、C1-C 6燒氧基； Ar為苯基或5-6元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-3個(gè)選自Ν、0或S的雜原子， 并且Ar可以被1-3個(gè)相同或不同的R6任選取代； R6為羥基、鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C 6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、任選被羥 基、氨基或鹵代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被1-2個(gè)C 1-C6烷基取代的氨基； 限制條件為：當(dāng)M戈
吋，R1和R2與它所連的氮原子不形成5-6元雜環(huán)基。
6. 權(quán)利要求1-5任何一項(xiàng)的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物 或前藥，其中： A環(huán)為苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基； X為0-2個(gè)氯原子、甲氧基； Y取代基個(gè)數(shù)為0 ; Ar為苯基或5-6元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-3個(gè)選自N、0或S的雜原子， 并且Ar可以被1-3個(gè)相同或不同的R6任選取代； R6為鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基J1-C4烷基、C 1-C4烷氧基； 限制條件為：當(dāng)M為
時(shí)，R1和R2與它所連的氮原子不形成5-6元雜環(huán)基。
7. 權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物 或前藥，其中： Ar為苯基，并且Ar任選1-3個(gè)相同或不同的R6取代； 限制條件為：當(dāng)M為；
r時(shí)，R1和R2與它所連的氮原子不形成5-6元雜環(huán)基。
8. 權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物 或前藥，其中： R1為氫，R2為
（此處 兩個(gè)黃色的基團(tuán)應(yīng)該含有R3、R4，否則下面的R3、R4指什么？） 或者R1和R2與它所連的氮原子一起形成嗎啉環(huán)、哌啶、4-甲基哌啶、4-甲基哌嗪、吡咯 烷基、噻唑烷基； 限制條件為：當(dāng)MS_
時(shí)，&和1?2與它所連的氮原子不形成嗎啉環(huán)、哌啶、4-甲基 哌啶、4-甲基哌嗪、吡咯烷基、噻唑烷基。
9. 下列通式I的化合物、其幾何異構(gòu)體、及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或 前藥， 1-[4-[4-[[2-(二甲氨基）乙基]氨基]噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-三 氟甲基苯基）脲 1-[4-[4-[[3_(二乙氨基）丙基]氨基]噻吩并[3, 2_d]啼陡-2-基]苯 基]-3- (2, 4-二氯苯基）脲 1-[4-[4-[[2_(二乙氨基）乙基]氨基]噻吩并[3, 2_d]啼陡-2-基]苯 基]-3- (2, 4-二氯苯基）脲 1-[4_[4-[[2-(二甲氨基）乙基]氨基]噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-3- (3-氯-4-氟苯基）脲 1- [4- [4- [ (3-嗎啉丙基）氨基]噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3- (3, 4-二氟苯 基）脈 1- [4- [4- [ (3-嗎啉丙基）氨基]噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3- (2-氯苯基） 脲 1- [4- [4- [ (3-嗎啉丙基）氨基]噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3- (4-氟苯基） 脲 1-[4-[4-[[2-(二乙氨基）乙基]氨基]噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-(2-甲 基-氯苯基）脲 1-[4-[4-[ [3-(二甲氨基）丙基]氨基]噻吩并[3, 2_d]啼陡-2-基]3-氟苯 基]-3-(4-甲基苯基）脲 1- [4- [4- [[ (3-嗎啉丙基）氨基]噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]-3-氯苯基]-3- (4-甲 基苯基）脈 1-[4_[4-[[2-(二甲氨基）乙基]氨基]-6, 7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯 基]-3- (2, 4-二氯苯基）脲 1-[4_[4-[[2-(二甲氨基）乙基]氨基]-6, 7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(2-三 氟甲基苯基）脲 1-[4_[4-[[3-(二甲氨基）丙基]氨基]-6, 7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(4-氟 苯基）脲 1-[4_[4-[[3-(二甲氨基）丙基]氨基]-6, 7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯 基]-3- (2-溴-4-氟苯基）脲 1- [4- [4- [ [3-(二乙氨基）丙基]氨基]-6, 7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3- (3-甲 氧基苯基）脈 1-[4_[4-[[3-(二乙氨基）丙基]氨基]-6, 7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(2-氟 苯基）脲 1-[4-[4-[(3-嗎啉丙基）氨基]-6, 7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(4-甲基苯 基）脈 1- [4- [4- [ (3-嗎啉丙基）氨基]-6, 7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3- (2-氟苯基） 脲 1- [4- [4- [ (3-嗎啉丙基）氨基]-6, 7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3- (2-溴-4-氟 苯基）脲 1-[4_[4-[[2-(二乙氨基）乙基]氨基]-6, 7-二甲氧基喹唑啉-2-基]苯基]-3-(4-氟 苯基）脲 1-[4-[4-[(3_嗎啉丙基）氨基]-6, 7-二氯噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-3- (4-氯苯基）脲 1-[4-[4-[[3-(二甲氨基）丙基]氨基]-6, 7-二氯噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-3- (2-氯苯基）脲 1-[4-[4-[(3_嗎啉丙基）氨基]-6, 7-二氯噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-3- (2-氟苯基）脲 I-[4-[4-[[2_(二乙氨基）乙基]氨基]-6, 7-二氯噻吩并[3, 2_d]啼陡-2-基]苯 基]-3-(4-甲基苯基）脲 1-[4-[4-[(3_嗎啉丙基）氨基]-6, 7-二氯噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-3- (2-氯苯基）脲 1-[4-[4-[[3-(二乙氨基）丙基]氨基]-6, 7-二氯噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(3-二氟甲基苯基）脲 1-[4-[4-[(3_嗎啉丙基）氨基]-6, 7-二氯噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(3-甲氧基苯基）脈 1-[4-[4-[[2-(二甲氨基）乙基]氨基]-6, 7-二氯噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-3- (3-溴苯基）脲 1-[4-[4-[(3_嗎啉丙基）氨基]-6, 7-二氯噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-3- (2-溴苯基）脲 1-[4-[4-[(3_嗎啉丙基）氨基]-6, 7-二氯噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(4-甲基苯基）脲 1-[4-[4-[[2-(二甲氨基）乙基]氨基]-6, 7-二氯噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-3- (3-溴苯基）脲； 1-[4-[4-[(3_嗎啉丙基）氨基]-6, 7-二氯噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-3- (4-氯苯基）脲； 1-[4-[4-[(3_嗎啉丙基）氨基]-6, 7-二氯噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-3-(4-甲基苯基）脲； 1-[4_[4-[[2-(二甲氨基）乙基]氨基]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-3-甲基苯 基]-3-苯基脈 1-[4_[4-[[2-(二甲氨基）乙基]氨基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]-3-甲基苯 基]-3-苯基脈 1-[4-[4-[[2-(二甲氨基）乙基]氨基]嘧啶[5, 4-d]并嘧啶-2-基]-3-三氟甲基苯 基]-3-苯基脈 1-[4-[4-[[2-(二甲氨基）乙基]氨基]蝶陡-2-基]3-氰基苯基]-3-苯基脲 1-[4_[4-[[2-(二甲氨基）乙基]氨基]嘧啶[4,5-d]并噠嗪-2-基]-3-氯苯 基]-3-苯基脈 1-[4_[4-[[2-(二甲氨基）乙基]氨基]噁唑[5,4-d]并嘧啶-2-基]-3-甲基苯 基]-3-苯基脈 (E)-N1-[4-[4-(4-嗎啉基）噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-羥基苯甲醛） 縮氨基脲 (E)-N1-W-W-G-嗎啉基）噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2, 3-二氯苯甲 醛）縮氨基脲 (E)-N1-W-W-G-甲基哌啶基）噁唑并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2, 3-二氯 苯甲醛）縮氨基脲 (E)-N1-W-W-G-甲基哌嗪）呋喃并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2, 3-二氯苯 甲醛）縮氨基脲 (E)-N1-[4-[4-(1-吡咯烷基）噻唑并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2, 3-二氯苯 甲醛）縮氨基脲 (E)-N1-[4-[4-(1-哌啶基）噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(2, 3-二氯苯甲 醛）縮氨基脲 ￠)-^444442-(二乙氨基）乙基]氨基]噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-N4- (2, 3-二氯苯甲醒）縮氨基脲 (E)-N1-[4-[4-[(3-嗎啉丙基）氨基]噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-三 氟甲基苯甲醛）縮氨基脲 (E)-N1-[4-[4-[(3-哌啶丙基）氨基]噁唑并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯基]-N4-(3-三 氟甲基苯甲醛）縮氨基脲 ￠)-^4444-^3-(4-甲基哌嗪）丙基]氨基]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛）縮氨基脲 ￠)-^4444-^3-(4-甲基哌啶）丙基]氨基]噻唑并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛）縮氨基脲 (E) -N1- [4- [4- [ [3- (1-吡咯烷基）丙基]氨基]噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-N4-(3-三氟甲基苯甲醛）縮氨基脲 ￠)-^444442-(二甲氨基）乙基]氨基]噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-N4-(苯甲醛）縮氨基脲 ￠)-^444442-(二甲氨基）乙基]氨基]噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-N4- (3-溴苯甲醛）縮氨基脲； ￠)-^444443-(二乙氨基）丙基]氨基]噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-N4- (2, 4, 6-三甲基苯甲醛）縮氨基脲； ￠)-^444443-(二乙氨基）丙基]氨基]噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]苯 基]-N4- (4-氯苯甲醛）縮氨基脲； (E) -N1- [4- [4- (4-嗎啉基）噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]-2-氰基苯基]-N4- (2-氯-4 氟苯甲醛）縮氨基脲 (E)-N1-[4-[4-(4-嗎啉基）噻吩并[3, 2-d]嘧啶-2-基]-2-硝基苯基]-N4-(3, 4, 5-三 羥基苯甲醛）縮氨基脲。
10. -種藥用組合物，包含權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的化合物、幾何異構(gòu)體、及其藥學(xué) 上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的賦型劑。
11. 權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的化合物、幾何異構(gòu)體、及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、 溶劑化物或前藥或權(quán)利要求10所述的藥物組合物在制備受體蛋白酪氨酸激酶抑制劑中的 應(yīng)用。
12. 權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的化合物、幾何異構(gòu)體、及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、 溶劑化物或前藥或權(quán)利要求10所述的藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防各種癌癥疾病的 藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D513/04GK104230952SQ201410409450
【公開(kāi)日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2014年8月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月16日
【發(fā)明者】宮平, 劉亞婧, 趙燕芳, 翟鑫, 劉子建 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)