4,5-二乙酰氧-9,10-二氧-9,10-二氫-2-蒽羧酸的晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種治療痛風(fēng)藥物4,5-二乙酰氧-9,10-二氧-9,10-二氫-2-蒽羧酸的晶型及其制備方法。所述晶型的制備方法普遍采用毒性很小的乙醇為溶劑，安全性比較高。另外，所述的晶型高濕度環(huán)境下吸濕性較低，適于制成穩(wěn)定的藥物制劑，其結(jié)構(gòu)式如圖1所示。
【專利說(shuō)明】4, 5-二乙醜氧-9, 10-二氧-9, 10-二氨-2-蔥錢酸的晶型 及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及4, 5-二己醜氧-9, 10-二氧-9, 10-二氨-2-意駿酸的一種晶型W及 其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 雙醋瑞因，又名二己醜大黃酸，為澄黃色長(zhǎng)針晶；英文名；Diacerein;分子式： 〔1化2〇8 ;分子量：368. 3,；化學(xué)名稱；4, 5-二己醜氧-9, 10-二氧-9, 10-二氨-2-意駿酸；英 文名：4, 5-Bis (acetyloxy)-9, l〇-dihydr〇-9, 10-diox〇-2-anthracene carboxylic acicL CAS No. :13739-02-1。其結(jié)構(gòu)式如圖I所示；雙醋瑞因是由瑞±贊貝臣制藥有限公司（TRB CHEMEDICA)研究開(kāi)發(fā)的骨關(guān)節(jié)炎IL-I的抑制劑，用于治療關(guān)節(jié)基質(zhì)退化疾病和連接組織 基質(zhì)疾病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，而且還具有解熱鎮(zhèn)痛作用，被醫(yī)學(xué)和藥學(xué)界重視而上市。另外， 雙醋瑞因（二己醜大黃酸，Diacerein)為意釀衍生物的單體，被認(rèn)為是具有多祀點(diǎn)功能的 藥物。該產(chǎn)品在歐美國(guó)家的市場(chǎng)前景十分廣闊，在國(guó)內(nèi)也開(kāi)始得到應(yīng)用。
[0003] 雙醋瑞因是一種新的白介素（比-1)抑制劑。臨床研究表明，雙醋瑞因可顯著緩 解癥狀和有效修正結(jié)構(gòu)，屬于改變骨關(guān)節(jié)炎癥狀和病情的慢作用藥物。所W相關(guān)試驗(yàn)均顯 示，雙醋瑞因可顯著改善骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)功能，延緩病程，減輕疼痛，提高患者的生活 質(zhì)量，是一種有效的治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物。
[0004] EP0636602報(bào)道了雙醋瑞因的合成方法，文中提到了用N，N-二甲基己醜胺作為結(jié) 晶溶劑得到最終產(chǎn)品，但是沒(méi)有講述晶型的問(wèn)題。在中國(guó)專利CN 103058865中記載了雙醋 瑞因的一種晶行特征。
[0005] 其中，專利CN 103058865對(duì)意駿酸衍生物（雙醋瑞因）的晶型進(jìn)行報(bào)道，即通 過(guò)使用化-Ka福射，在W20角度表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在5.18。±0.05。、 10. 44 。 ±0. 05 。、12. 47 。 ±0. 05 。、16. 34 。 ±0. 05 。、17. 43 。 ±0. 05 。、 19. 10 D ±0.05 D、19. 56 D ±0.05 D、19.97 D ±0.05 D、20.83 D ±0.05 D、 21. 19 。 ±0.05 。、22. 76 。 ±0.05 。、23. 73 。 ±0.05 。、25. 59 。 ±0.05 。、 27. 44?！?.05。和 27.96° ±0.05。處有衍射峰。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有良好體內(nèi)行為的新的雙醋瑞因的晶型及其制備 方法。
[0007] 雙醋瑞因晶型的特征為：其X射線粉末衍射圖在反射角20約為：5.2± 0. 2°、10. 5± 0. 2°、10. 7± 0. 2°、12. 2± 0. 2°、15. 7± 0. 2°、17. 4± 0. 2°、21.5 ± 0. 2°、21.9± 0. 2°、25. 1± 0. 2°、27. 9± 0. 2°、31.2± 0. 2° 有特征衍射峰，其 X-射線粉末衍射圖譜見(jiàn)圖2。
[0008] 雙醋瑞因晶型是將雙醋瑞因先制備成鐘鹽，然后溶解在己醇水溶液中，用鹽酸調(diào) PH后結(jié)晶得到。己醇溶液質(zhì)量濃度20-80%的己醇，優(yōu)選濃度為35-50%的己醇；己醇使 用量為雙醋瑞因晶型質(zhì)量的10-30倍，優(yōu)選15-18倍；鹽酸濃度為0. 1-2. Omol/1，優(yōu)選為 0.8-1.2mol/L;析晶溫度為10-3(TC，優(yōu)選為20 - 25C;干燥條件為50 - 8(TC，優(yōu)選為 65-70 〇C。
[0009] 本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)"約"是指本【技術(shù)領(lǐng)域】存在的誤差。
[0010] 中國(guó)專利CN103058865結(jié)晶所用的溶劑為己酸和丙麗，其中己酸揮發(fā)性大，無(wú)組 織氣體排放大，對(duì)人體和環(huán)境污染大，而丙麗毒性和強(qiáng)揮發(fā)性，對(duì)人體毒害更大，而本發(fā)明 中采用毒性很小的己醇作為溶劑，所W安全性高。
[0011] 另外，經(jīng)過(guò)高溫、高濕、光照試驗(yàn)的比較，本發(fā)明雙醋瑞因晶型不受高溫、高濕、光 照的影響，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)下表1、2、3。
[001引表1在6(TC電熱恒溫箱中，放置5天、10天后，測(cè)定其晶型： 表1

【權(quán)利要求】
1. 一種4, 5-二乙酰氧-9, 10-二氧-9, 10-二氫-2-蒽羧酸的晶型， 其特征在于，所述晶型在以2Θ角表示的粉末X-射線衍射圖譜中，在5.2 士 0.2°、 10. 5 士 0. 2°、10. 7 士 0. 2°、12. 2 士 0. 2°、15. 7 士 0. 2°、17. 4 士 0. 2°、21.5 士 0.2°、21.9 士 0.2°、25.1 士 0.2°、27.9 士 0.2°、31.2 士 0.2° 處有特征衍射峰。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型的熔點(diǎn)為250-255°C。
3. -種4, 5-二乙酰氧-9, 10-二氧-9, 10-二氫-2-蒽羧酸的晶型的制備方法，其特征 在于包含以下步驟： A、 通過(guò)將雙醋因制備成鉀鹽； B、 然后溶解在乙醇水溶液中； C、 最后滴加鹽酸溶液析晶獲得。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟C完成后，對(duì)析出的晶型 進(jìn)行干燥。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述晶型的制備方法，其特征在于，乙醇溶液為濃度為20-80 %的乙 醇水溶液，其中，優(yōu)選濃度為35-50%的乙醇水溶液。
6. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，乙醇使用為雙醋因鉀鹽質(zhì)量的10-30 倍，其中，使用倍量?jī)?yōu)選15-18倍。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，鹽酸濃度為0. 1-2. Omol/L，其中，濃 度優(yōu)選 0. 8-1. 2mol/L。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，析晶溫度為10-30°C，其中，優(yōu)選析晶 溫度為20-25°C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，干燥溫度為50-80°C，其中，優(yōu)選干燥 溫度為65-70°C。
【文檔編號(hào)】C07C67/52GK104262147SQ201410420795
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2014年8月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月25日
【發(fā)明者】孔葉青, 徐麗麗, 周琪 申請(qǐng)人:臺(tái)州海辰藥業(yè)有限公司