一種度洛西汀鹽酸鹽雜質(zhì)的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種度洛西汀鹽酸鹽雜質(zhì)的制備方法,該方法以度洛西汀游離堿或其鹽在酸試劑的存在下,重排一步法,同時制備出了度洛西汀鹽酸鹽雜質(zhì)B、C、D及E,且在制備每種雜質(zhì)時,針對具體物質(zhì)采用不同的精制方法,使制備所得的每一種雜質(zhì)都具有較高的純度,且由于在一個反應(yīng)中同時制備了雜質(zhì)B、C、D及E,有效縮短了各種雜質(zhì)的合成路線。
【專利說明】一種度洛西汀鹽酸鹽雜質(zhì)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種度洛西汀鹽酸鹽雜質(zhì)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸度洛西汀是Eli Lilly公司開發(fā)的一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑 制劑。5 -羥色胺和去甲腎上腺素均屬中樞神經(jīng)遞質(zhì),在調(diào)控情感和對疼痛的敏度方面起 著重要作用。度洛西汀自2004年在美國首次上市后,至今已在歐美等國獲準(zhǔn)治療嚴(yán)重抑郁 癥、廣泛性焦慮癥、婦女應(yīng)激性尿失禁癥、緩解糖尿病外周神經(jīng)病性疼痛和纖維肌痛這5種 神經(jīng)病學(xué)相關(guān)疾病。由于度洛西汀安全和耐受性好,療效確切且顯效快,用藥方案又簡便, 副反應(yīng)少,故得到臨床的迅速和廣泛接受。
[0003] 目前,對度洛西汀的研究多用于治療各種慢性疼痛,包括骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)疼痛和慢 性腰痛等,未來臨床用途可望得到進(jìn)一步的擴(kuò)展,市場潛力巨大,值得臨床和市場關(guān)注。度 洛西汀長期治療時的生命體征和體重改變與先前治療無差異,在急性期治療中會引起血壓 和心率的輕微增加,體重在早期治療時下降,在隨后的長期治療中輕度增加。度洛西汀雜質(zhì) 可以用于度洛西汀生產(chǎn)中的雜質(zhì)定性及定量分析,從而可以提高度洛西汀的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),為 人民群眾安全用藥提供重要的指導(dǎo)意義。以下為度洛西汀鹽酸鹽雜質(zhì)B、C、D、E的結(jié)構(gòu)式:
[0004]
【權(quán)利要求】
1. 一種度洛西汀鹽酸鹽雜質(zhì)的制備方法,其特征在于包括以下步驟: (1) 將下式I的化合物加入酸試劑中,升溫至35?40°C并保溫反應(yīng)5?24h,然后降溫 至20?25°C,并在該溫度下過濾得到濾餅M及濾液N ;
(2) 將步驟(1)所得濾餅M加入有機(jī)溶劑中,升溫至40?45°C并在該溫度下攪拌 30min?50min,然后降溫至20?25°C并過濾,所得固體即為雜質(zhì)B ; (3) 將步驟(1)所得濾液N于40?45°C下去減壓蒸餾得到殘液F,將該殘液F加入有 機(jī)溶劑中于20?25°C下攪拌析晶并過濾得到濾餅X及濾液Y,將濾餅X加入有機(jī)溶劑中于 20?25°C下攪拌析晶得到濾餅S及濾液T,所述的濾餅S即為雜質(zhì)C ; (4) 將步驟(3)中的濾液Y于40?45°C下去減壓蒸餾析出固體P,將固體P加入有機(jī)溶 劑中并在攪拌作用下升溫至40?50°C,趁熱過濾,所得濾液在攪拌作用下降溫至0?5°C 析晶、過濾,所得固體即為雜質(zhì)D ; (5) 將步驟(3)中的濾液T于40?45°C下去減壓蒸餾得到殘液W,將該殘液W加入有 機(jī)溶劑中,在攪拌作用下降溫至0?5°C析晶、過濾,所得濾液于40?50°C下去減壓蒸餾將 殘留的有機(jī)溶劑蒸除至盡,所得殘液即為雜質(zhì)E。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的度洛西汀鹽酸鹽雜質(zhì)的制備方法,其特征在于:步驟(1)中 所述的酸試劑為鹽酸、氫溴酸、氯化氫氣體、溴化氫氣體中的一種與有機(jī)溶劑的混合液;所 述的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、正己烷中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的度洛西汀鹽酸鹽雜質(zhì)的制備方法,其特征在于:步驟(1)中 所述的路易斯酸試劑為三氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵中的一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的度洛西汀鹽酸鹽雜質(zhì)的制備方法,其特征在于:所述的有機(jī) 溶劑為乙酸乙酯、甲醇、正己烷中的一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的度洛西汀鹽酸鹽雜質(zhì)的制備方法,其特征在于:所述的酸試 劑為乙酸乙酯的氯化氫溶液,且該溶液的濃度為10?13%。
【文檔編號】C07C37/055GK104230882SQ201410436429
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年8月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月29日
【發(fā)明者】林祖峰, 孟惠民, 姚成志 申請人:寧波美諾華藥業(yè)股份有限公司