一種醋酸氟輕松粗品的精制工藝的制作方法
【專利摘要】一種醋酸氟輕松粗品的精制工藝，使用丙酮/甲醇溶解醋酸氟輕松粗品，加入活性炭回流，過濾，減壓濃縮濾液，冷卻出料，相同溶媒洗滌結(jié)晶，離心甩干，高溫干燥，得醋酸氟輕松精品。該精制工藝不僅使醋酸氟輕松純度超過97%，而且提高了產(chǎn)品收率。
【專利說明】一種醋酸氟輕松粗品的精制工藝

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及留體激素類化合物的一種精制方法，尤其是涉及醋酸氟輕松粗品的精 制工藝。

【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸氟輕松（Fluocinolone Acetonide)又名膚輕松、氟輕松、醋酸膚輕松和丙酮 化氟新龍，屬外用糖皮質(zhì)激素，主要用于治療皮膚病，如接觸性皮炎、特應性皮炎、脂溢性皮 炎、濕疹、皮膚瘙癢癥、銀屑病、神經(jīng)性皮炎等瘙癢性及非感染性炎癥性皮膚病。
[0003] 醋酸氟輕松化學合成主要是11-羥基-62, 92-二氟-1，4, 16-孕留三烯-3, 20-二 酮-21-醋酸酯(脫羧物）在高錳酸鉀作用下與甲酸發(fā)生氧化反應，生成11，16, 17-三羥 基-62, 92-二氟-1，4-孕留二烯-3, 20-二酮-21-醋酸酯(雙羥氟輕松)，后者在高氯酸作 用下發(fā)生縮丙酮反應，生成11 β -羥基-16 α，17-[ (1-甲基亞乙基）-雙（氧）]-21-(乙酰 氧基）-6 α，9-二氟孕留-1，4-二烯-3, 20-二酮(醋酸氟輕松)。
[0004] 醋酸氟輕松粗品是化學合成醋酸氟輕松必須經(jīng)歷的一個中間產(chǎn)物，理論上講，粗 品中含有未反應完全的雙羥氟輕松，影響了醋酸氟輕松的質(zhì)量。因此，醋酸氟輕松粗品精制 是生產(chǎn)高質(zhì)量醋酸氟輕松，特別是符合藥典質(zhì)量標準醋酸氟輕松必備過程。
[0005] 傳統(tǒng)的醋酸氟輕松粗品精制工藝是采用單一溶媒重結(jié)晶方法，由于雙羥氟輕松與 醋酸氟輕松結(jié)構(gòu)相似，理化性質(zhì)相近，采用單一溶媒重結(jié)晶精制方法很難將兩者分開。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本
【發(fā)明內(nèi)容】
針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，研究了用一種或兩種不同體積比的有機溶 媒進行醋酸氟輕松粗品的全溶精制，加入活性炭回流，過濾，減壓濃縮濾液，冷卻結(jié)晶，出 料，用相同溶媒洗滌結(jié)晶，離心甩干，高溫干燥，得醋酸氟輕松精品。
[0007] 工藝研究過程中，采用的有機溶媒包括甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、甲醚、乙醚、甲乙 醚、甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、甲酸、乙酸、丙酸、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋 喃、二氧六環(huán)中的一種或兩種混合。根據(jù)醋酸氟輕松純度和收率情況，篩選出最佳混合溶媒 為丙酮/甲醇。
[0008] 實驗1 :將IOg醋酸氟輕松粗品投入到400ml甲醇中，微溫溶解，過濾，減壓濃縮至 大約10ml，降溫至(TC以下，出料，甩干后用20ml甲醇洗滌結(jié)晶，甩干，5(T70°C干燥，得醋酸 氟輕松精品8. 4g，含量為93. 56%。
[0009] 實驗2 :將IOg醋酸氟輕松粗品投入到400ml丙酮中，微溫溶解，過濾，減壓濃縮至 大約10ml，降溫至(TC以下，出料，甩干后用20ml丙酮洗滌結(jié)晶，甩干，5(T70°C干燥，得醋酸 氟輕松精品8. 7g，含量為95. 18%。
[0010] 實驗3 :將IOg醋酸氟輕松粗品投入到400ml乙醇中，微溫溶解，加入活性炭lg，力口 熱回流30min，過濾，濾液減壓濃縮至大約10ml，降溫至OO以下，出料，甩干后用20ml乙醇 洗滌結(jié)晶，甩干，5(T70°C干燥，得醋酸氟輕松精品7. 3g，含量為89. 57%。
[0011] 實驗4 :將IOg醋酸氟輕松粗品投入到400ml二氧六環(huán)中，微溫溶解，加入活性炭 lg，加熱回流30min，過濾，濾液減壓濃縮至大約10ml，降溫至(TC以下，出料，甩干后用20ml 二氧六環(huán)洗滌結(jié)晶，甩干，5(T70°C干燥，得醋酸氟輕松精品7. 8g，含量為91. 37%。
[0012] 實驗5 :將IOg醋酸氟輕松粗品投入到400ml乙醇/二氧六環(huán)（1:10)混合溶媒中， 微溫溶解，加入活性炭lg，加熱回流30min，過濾，濾液減壓濃縮至大約10ml，降溫至0°C以 下，出料，甩干后用20ml乙醇/二氧六環(huán)（1:10)混合溶媒洗滌結(jié)晶，甩干，5(T70°C干燥，得 醋酸氟輕松精品8. 7g，含量為94. 54%。
[0013] 實驗6 :將IOg醋酸氟輕松粗品投入到400ml乙醇/二氧六環(huán)（1:40)混合溶媒中， 微溫溶解，加入活性炭lg，加熱回流30min，過濾，濾液減壓濃縮至大約10ml，降溫至0°C以 下，出料，甩干后用20ml乙醇/二氧六環(huán)（1:40)混合溶媒洗滌結(jié)晶，甩干，5(T70°C干燥，得 醋酸氟輕松精品8. 9g，含量為95. 73%。
[0014] 實驗7 :將IOg醋酸氟輕松粗品投入到400ml丙酮/甲醇（40:1)混合溶媒中，微溫 溶解，過濾，減壓濃縮至大約IOml，降溫至(TC以下，出料，甩干后用20ml丙酮/甲醇（40:1) 混合溶媒洗滌結(jié)晶，甩干，5(T70°C干燥，得醋酸氟輕松精品9. lg，含量為98. 07%。
[0015] 實驗8 :將IOg醋酸氟輕松粗品投入到400ml甲醇中，微溫溶解，加入活性炭lg，力口 熱回流30min，過濾，濾液減壓濃縮至大約10ml，降溫至0°C以下，出料，甩干后用20ml甲醇 洗滌結(jié)晶，甩干，5(T70°C干燥，得醋酸氟輕松精品8. 5g，含量為95. 78%。
[0016] 實驗9 :將IOg醋酸氟輕松粗品投入到400ml丙酮中，微溫溶解，加入活性炭lg，力口 熱回流30min，過濾，濾液減壓濃縮至大約10ml，降溫至0°C以下，出料，甩干后用20ml丙酮 洗滌結(jié)晶，甩干，5(T70°C干燥，得醋酸氟輕松精品9. lg，含量為97. 97%。
[0017] 實驗10 :將IOg醋酸氟輕松粗品投入到400ml丙酮/甲醇（40:1)混合溶媒中，微 溫溶解，加入活性炭lg，加熱回流30min，過濾，濾液減壓濃縮至大約IOml，降溫至(TC以下， 出料，甩干后用20ml丙酮/甲醇（40:1)混合溶媒洗滌結(jié)晶，甩干，5(T70°C干燥，得醋酸氟 輕松精品9. 6g，含量為99. 10%。

【權(quán)利要求】
1. 一種醋酸氟輕松粗品的精制工藝，其特征是包括如下步驟： ω丙酮/甲醇溶解醋酸氟輕松粗品； ?加入活性炭回流； ⑶過濾； w減壓濃縮濾液； ?冷卻結(jié)晶，出料； cei丙酮/甲醇洗滌結(jié)晶； 離心甩干； ⑶高溫干燥。
2. 權(quán)利要求1所述的丙酮/甲醇溶解醋酸氟輕松粗品，其特征是丙酮/甲醇體積比為 20?60:1。
3. 權(quán)利要求2所述的丙酮/甲醇體積比，其特征是優(yōu)選體積比為35~45:1。
4. 權(quán)利要求1所述的丙酮/甲醇溶解醋酸氟輕松粗品，其特征是完全溶解醋酸氟輕松 粗品，混合溶媒與醋酸氟輕松粗品比值大于30:1。
5. 權(quán)利要求4所述的丙酮/甲醇溶解醋酸氟輕松粗品，其特征是溶解溫度保持在 32?38。 C。
6. 權(quán)利要求1所述的加入活性炭回流，其特征是活性炭與醋酸氟輕松粗品比值不低于 0· 05?0· 2:1。
7. 權(quán)利要求6所述的活性炭與醋酸氟輕松粗品比值，其特征是優(yōu)選比值為 0· 07?0·13:1。
8. 權(quán)利要求1所述的加入活性炭回流，其特征是回流時間為ΚΓ60分鐘。
9. 權(quán)利要求8所述的回流時間，其特征是優(yōu)選時間為25~35分鐘。
10. 權(quán)利要求1所述的減壓濃縮，其特征是減壓壓力為-〇. 〇6Mpa~-〇. IMpa。
11. 權(quán)利要求1所述的減壓濃縮，其特征是濾液濃縮體積小于原體積的50%。
12. 權(quán)利要求1所述的冷卻結(jié)晶，其特征是冷卻溫度為-5~5° C。
13. 權(quán)利要求1所述的丙酮/甲醇洗滌結(jié)晶，其特征是洗滌用溶媒與丙酮/甲醇溶解醋 酸氟輕松粗品中溶媒一致。
14. 權(quán)利要求1所述的丙酮/甲醇洗滌結(jié)晶，其特征是洗滌次數(shù)為Γ5次。
15. 權(quán)利要求1所述的洗滌，其特征是優(yōu)選次數(shù)為2~4次。
16. 權(quán)利要求1所述的高溫干燥，其特征是高溫溫度為45~75° C。
17. 權(quán)利要求16所述的高溫溫度，其特征是優(yōu)選溫度為5(T60° C。
18. -種醋酸氟輕松粗品的精制工藝，其特征是處理后醋酸氟輕松的純度超過97%。
【文檔編號】C07J71/00GK104292292SQ201410457342
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年9月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月10日
【發(fā)明者】楊俊 , 張俊麗, 何志松, 崔慶, 孫方杰, 張存有, 張澤橋 申請人:新鄉(xiāng)恒久遠藥業(yè)有限公司