一種伊伐布雷定的關(guān)鍵中間體制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種伊伐布雷定的關(guān)鍵中間體制備方法，屬于有機合成領(lǐng)域，主要包括以下反應(yīng)步驟：在惰性氣體的保護下，將4,5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并環(huán)丁烷溶于無水四氫呋喃中，冰水浴冷卻，攪拌下慢慢加入PdCl2/NaBH4，滴加完畢后，緩慢升溫至30-50℃，反應(yīng)2-3小時，TCL監(jiān)測反應(yīng)完全。真空蒸出反應(yīng)溶劑四氫呋喃，經(jīng)堿液洗滌，萃取，干燥，得到淡黃色油狀物。
【專利說明】-種伊伐布雷定的關(guān)鍵中間體制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種伊伐布雷定的關(guān)鍵中間體制備方法，屬于有機合成領(lǐng)域，尤其涉 及一種測氨化軸及其助劑還原（S)-4,5-二甲氧基-1-甲胺甲醜基苯并環(huán)下焼的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 伊伐布雷定（Iv油radine)是由瑞±瑟維爾公司（又稱施維雅公司）研 發(fā)的用于治療禁用或不耐受目-受體阻滯劑、竇性也律正常的慢性穩(wěn)定型也絞 痛的藥物。其化學名為：（+)-3-巧-陽-[4,5-二甲氧基苯并環(huán)了焼基-I(S)-甲 基]-N-甲基氨基]丙基]-7, 8-二甲氧基-2, 3, 4, 5-四氨-1H-3-苯并氮雜 軍-2-麗鹽酸鹽。
[0003] 伊伐布雷定是超極化激活的環(huán)核巧酸口控離子通道（If)選擇性阻滯劑，屬于 HCN(hyperpolarization activated cyclic nucleotidegated)離子通道家方矣。If 電流是 一種也臟起搏電流，主要參與也肌細胞舒張期的除極化過程，在也律的形成和自動調(diào)控方 面起重要作用。因而特異性阻斷該一通道可減慢也律，從而降低發(fā)生也血管疾病的危險。伊 伐布雷定作為特異性If電流阻滯劑，其選擇性（它只與If通道而不與其它通道相互作用） 和特異性（它電流-依賴而不是電壓-依賴）均使它安全有效地應(yīng)用于需要獨立地減慢也 律的種種病理情況，故而在冠也病的治療中頗有前景，為冠也病的藥物治療提供了一個全 新的視角。此方法存在明顯的缺陷；制備過程中使用毒性較大的氯甲酸己醋試劑，并且需要 兩步還原，其中的氯基還原比較困難，要用測焼等毒性大、難W操作的試劑，反應(yīng)難W控制， 后處理復(fù)雜，難W實現(xiàn)工業(yè)化。
[0004] 中國專利CN 102249937 A公開了一種還原做-4,5-二甲氧基-1-甲胺甲醜基苯 并環(huán)下焼的方法，具體水工藝如下。

【權(quán)利要求】
1. 一種伊伐布雷定的關(guān)鍵中間體1-(S)-4, 5-二甲氧基-1-甲胺基甲基苯并環(huán)丁烷制 備方法，其包括以下反應(yīng)步驟：在惰性氣體的保護下，將4, 5-二甲氧基-1-甲胺甲?；讲?環(huán)丁烷溶于無水四氫呋喃中，冰水浴冷卻，攪拌下慢慢加入PdCl2/NaBH 4，滴加完畢后，緩慢 升溫至30-50°C，反應(yīng)2-3小時，TCL監(jiān)測反應(yīng)完全；真空蒸出反應(yīng)溶劑四氫呋喃，經(jīng)堿液洗 滌，萃取，干燥，得到淡黃色油狀物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1- (S) -4, 5-二甲氧基-1-甲胺基甲基苯并環(huán)丁烷制備方法， 其特征在于：所述NaBH4與4, 5-二甲氧基-1-甲胺甲?；讲h(huán)丁烷的摩爾比為1-3:1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的1-⑶-4, 5-二甲氧基-1-甲胺基甲基苯并環(huán)丁烷制備 方法，其特征在于：所述PdCl2與NaBH4的摩爾比為1:100-200。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的1-(S)-4, 5-二甲氧基-1-甲胺基甲基苯并環(huán)丁烷 制備方法，其特征在于：所述堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的1-(S)-4, 5-二甲氧基-1-甲胺基甲基苯并環(huán)丁烷 制備方法，其特征在于：PdCl2/NaBH4滴加完畢后，緩慢升溫至40°C。
【文檔編號】C07C217/74GK104262179SQ201410459430
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月10日
【發(fā)明者】王曉偉 申請人:王曉偉