1-羥基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙烷-1,1-雙膦酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種1-羥基-2-(咪唑并[1，2-A]吡啶-3-基)乙烷-1，1-雙膦酸的制備方法，由化合物(2)通過鈀催化劑催化加氫得到化合物(3)，所述化合物(3)與溴素反應(yīng)制備得到化合物(4)，由所述化合物(4)與2-氨基吡啶縮合得到化合物(5)，所述化合物(5)經(jīng)過水解得到化合物(6)，所述化合物(6)與三氯化磷和亞磷酸反應(yīng)得到終產(chǎn)物(1)米諾磷酸。本發(fā)明的有益效果在于，提供一種高收率、低成本、反應(yīng)溫度可控性強(qiáng)且適合工業(yè)化生產(chǎn)的1-羥基-2-(咪唑并[1，2-A]吡啶-3-基)乙烷-1，1-雙膦酸的制備方法。
【專利說明】1-羥基-2-(咪唑并[1,2-A]吡啶-3-基）乙烷-1,1-雙 滕酸的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種1-羥基-2-(咪唑并[1，2-A]批啶-3-基）乙烷-1，1-雙膦酸的 制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 米諾磷酸（minodronate)，化學(xué)名1-輕基-2-(咪唑并[1，2-A]卩比陡-3-基）乙 烷-1，1-雙膦酸，由日本山之內(nèi)公司研究開發(fā)的新型雜環(huán)雙磷酸類化合物，用于治療由骨 質(zhì)疏松和腫瘤引起的高鈣血癥，其抑制骨吸收的活性是現(xiàn)有產(chǎn)品如英卡磷酸二鈉、阿侖膦 酸鈉和帕米磷酸二鈉的2倍、10倍和100倍。本品療效好副作用低，現(xiàn)已確定為有效的抗骨 質(zhì)疏松藥物。
[0003] 米諾磷酸的制備方法分別在印0354806(
【公開日】：1990-02-14)中有過報(bào)道，結(jié)構(gòu) 為：

【權(quán)利要求】
1. 一種1-羥基-2-(咪唑并[1，2-A]吡啶-3-基）乙烷-1，1-雙膦酸的制備方法，其 特征在于：由化合物（2)通過鈀催化劑催化加氫得到化合物（3)，所述化合物（3)與溴素反 應(yīng)制備得到化合物（4)，由所述化合物（4)與2-氨基吡啶縮合得到化合物（5)，所述化合物 (5)經(jīng)過水解得到化合物￠)，所述化合物（6)與三氯化磷和亞磷酸反應(yīng)得到終產(chǎn)物（1)米 諾磷酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-羥基_2-(咪唑并[1，2-A]吡啶-3-基）乙烷-1，1-雙膦 酸的制備方法，其特征在于，所述化合物（2)為甲酯、乙酯、丙酯或叔丁酯形式酯中的一種 或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-羥基_2-(咪唑并[1，2-A]吡啶-3-基）乙烷-1，1-雙膦 酸的制備方法，其特征在于，所述化合物（2)通過鈀催化劑催化加氫得到化合物（3)的過程 中，所述鈀催化劑為鈀碳、鈀硫酸鋇或鈀碳酸鈣中的一種或多種，其加入量的質(zhì)量百分比為 1% -15%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的1-羥基-2-(咪唑并[1，2-A]吡啶-3-基）乙烷-1，1-雙膦 酸的制備方法，其特征在于，所述鈀催化劑為鈀碳，所述鈀催化劑的加入量的質(zhì)量百分比為 5%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-羥基_2-(咪唑并[1，2-A]吡啶-3-基）乙烷-1，1-雙 膦酸的制備方法，其特征在于，所述化合物（2)通過鈀催化劑催化加氫得到化合物（3)的 過程中，需要添加鈀抑制劑A和第一溶劑，所述鈀抑制劑A為2, 6-二甲基吡啶，喹啉，硫 脲、喹啉-S中的一種或多種，其加入量為底物的0. 1-1. 5eq，反應(yīng)溫度為0?50°C，所述第 一溶劑為甲醇、乙醇、乙醚、正己烷、環(huán)己烷或四氫呋喃中的一種或多種，所述加氫的壓力為 latm_10atm〇
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-羥基-2-(咪唑并[1，2-A]吡啶-3-基）乙烷-1，1-雙 膦酸的制備方法，其特征在于，所述化合物（3)與溴素反應(yīng)制備得到化合物（4)的過程中需 要添加第二溶劑和堿，所述溴素與底物的質(zhì)量百分比為1 : 0.8?1 : 1.5,所用第二溶劑 為乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或甲基叔丁基醚中的一種或多種，反應(yīng)溫度為 0?35°C，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳 酸氫鉀或碳酸氫鈣中的一種或多種，反應(yīng)溫度為〇?35°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的1-羥基-2-(咪唑并[1，2-A]吡啶-3-基）乙烷-1，1-雙膦 酸的制備方法，其特征在于，所述化合物（3)與溴素反應(yīng)制備得到化合物（4)的過程中，所 述溴素與底物的質(zhì)量百分比為1 : 0.95,所述第二溶劑為乙醚，所述堿為碳酸鈣和碳酸氫 鈉。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-羥基_2-(咪唑并[1，2-A]吡啶-3-基）乙烷-1，1-雙膦 酸的制備方法，其特征在于，所述化合物（4)與2-氨基吡啶縮合得到化合物（5)的過程中 需要添加第三溶劑，所述第三溶劑為甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或水中的一種或 者多種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-羥基_2-(咪唑并[1，2-A]吡啶-3-基）乙烷-1，1-雙膦 酸的制備方法，其特征在于，所述化合物（5)經(jīng)過水解得到化合物（6)的過程中需要添加第 四溶劑和水解堿，所述第四溶劑為與水相溶的溶劑，包括甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃或水中 的一種或多種，所述水解堿的方式為酸解或堿解，所述酸解為鹽酸或硫酸，所述堿解為氫氧 化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰中的一種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-羥基-2-(咪唑并[1，2-A]吡啶-3-基）乙烷-1，1-雙 膦酸的制備方法，其特征在于，所述化合物（6)與三氯化磷和亞磷酸反應(yīng)得到終產(chǎn)物（1)米 諾磷酸的過程中需要添加的溶劑為苯、甲苯、二甲苯、氯苯或溴苯中的一種或多種，反應(yīng)的 溫度為70?120°C。
【文檔編號(hào)】C07F9/6561GK104292267SQ201410460569
【公開日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2014年9月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月11日
【發(fā)明者】于凱, 劉雪松, 王文龍, 王凱 申請(qǐng)人:北京諾泓醫(yī)藥科技有限公司