一種制備(s)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈的方法
【專利摘要】一種應(yīng)用于化工合成領(lǐng)域中的制備(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈的方法，該制備方法包括如下步驟：（1）將氯乙酰氯滴加到由L-脯氨酰胺、有機(jī)堿和二氯甲烷組成的混合液中，滴加完畢后進(jìn)行反應(yīng)，得到含有1-氯乙?；量┩?2-甲酰胺的反應(yīng)液一；（2）將所述反應(yīng)液一，與脫水試劑三氯氧磷反應(yīng)，得到(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈；在步驟（1）中，所述的由L-脯氨酰胺、有機(jī)堿和二氯甲烷組成的混合液的溫度為-10℃-60℃，所述滴加完畢后進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-50～-10℃，所述滴加完畢后進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為0.5～4小時(shí)，所述的L-脯氨酰胺與氯乙酰氯的投料摩爾比為1:1.05～1.31。該發(fā)明原料成本低，反應(yīng)步驟短，收率高，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物質(zhì)量好，對(duì)環(huán)境污染小，利于保護(hù)綠色資源，所需設(shè)備簡(jiǎn)單，所用有機(jī)溶劑用量少。
【專利說(shuō)明】
—種制備⑶-1-(2-氯乙?；?卩比略院-2-甲腈的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成【技術(shù)領(lǐng)域】中的一種制備(S)-l-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法。

【背景技術(shù)】
[0002]2007年9月28日，諾華公司的口服抗糖尿病新藥維格列汀(Vildagliptin，商品名=Galvus)獲得歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)上市。維格列汀(Vildagliptin)是屬于氰基吡咯烷類DPP-4抑制劑的口服降糖藥物，其單獨(dú)使用或者與二甲雙胍、胰島素聯(lián)合使用都有非常明顯的降血糖作用，而且具備服用安全，耐受性好，不良反應(yīng)少等諸多優(yōu)點(diǎn)。
[0003]⑶-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈，結(jié)構(gòu)式見(jiàn)附圖1，是合成維格列汀的關(guān)鍵中間體，諾華公司的原始專利CN1329593A、印度專利W02011101861的制備方法如下:以氯乙酰氯和L-脯氨酰胺為原料，在碳酸鉀/四氫呋喃體系中，先合成得到1-氯乙?；量┩?2-甲酰胺固體，再和脫水試劑三氟乙酸酐反應(yīng)制備(S)-l-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；專利W02010022690的制備方法采用三乙胺/四氫呋喃體系，用三氟乙酸酐作為脫水試齊U。這兩種方法存在如下缺陷:⑴四氫呋喃和三氟乙酸酐價(jià)格高，造成成本高；⑵三氟乙酸酐腐蝕性強(qiáng)，后處理操作繁瑣，對(duì)設(shè)備要求高；(3)三氟乙酸酐分解產(chǎn)生的三氟乙酸環(huán)保處理壓力大。⑷由于有大量副產(chǎn)物二聚體產(chǎn)生，純化困難，造成收率低，純度較差。上述不足限制了此路線工業(yè)生產(chǎn)的可能性。因此，研制開(kāi)發(fā)一種收率高、原料廉價(jià)易得，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物質(zhì)量好，穩(wěn)定不易變質(zhì)，對(duì)環(huán)境污染小，利于保護(hù)綠色資源的(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈的合成方法是目前急待解決的新課題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種制備(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法，該發(fā)明其總收率高達(dá)80%以上，原料廉價(jià)易得，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物質(zhì)量好，穩(wěn)定不易變質(zhì)，對(duì)環(huán)境污染小，利于保護(hù)綠色資源。
[0005]本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的:一種制備(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法，該制備方法包括如下步驟:
(1)將氯乙酰氯滴加到由L-脯氨酰胺、有機(jī)堿和二氯甲烷組成的混合液中，滴加完畢后進(jìn)行反應(yīng)，得到含有1-氯乙?；量┩?2-甲酰胺的反應(yīng)液一；
(2)將所述反應(yīng)液一，與脫水試劑三氯氧磷反應(yīng)，得到(S)-l-(2-氯乙?；?吡咯燒-2-甲臆；
在步驟(I)中，所述的由L-脯氨酰胺、有機(jī)堿和二氯甲烷組成的混合液的溫度為-10°c?-60°C,所述滴加完畢后進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-50?-10°c,所述滴加完畢后進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為0.5?4小時(shí)，所述的L-脯氨酰胺與氯乙酰氯的投料摩爾比為1:1.05?1.31 ;在步驟(I)中，所述的氯乙酰氯為氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，所述的有機(jī)堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、4-甲基嗎啉、4-二甲氨基吡啶中的一種或幾種；在步驟(2)中，將所述反應(yīng)液一，與脫水試劑三氯氧磷反應(yīng)是指將所述反應(yīng)液一，直接與脫水試劑三氯氧磷反應(yīng)；在步驟(2)中，將所述反應(yīng)液一，與脫水試劑三氯氧磷反應(yīng)，得到反應(yīng)液二，反應(yīng)液二經(jīng)水洗、提取、濃縮、析晶得到(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈；在步驟(2)中，所述反應(yīng)液二經(jīng)水洗、提取、濃縮、析晶得到(S)-l_(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈是指向反應(yīng)液二中加入水，攪拌，靜置分層，水層用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷層，二氯甲烷層濃縮至干，得到油狀物，加入異丙醇，攪拌，降溫析晶，過(guò)濾，干燥，得到(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈；在步驟(2)中，所述L-脯氨酰胺的質(zhì)量與水的體積比為1:4?4.8，所述L-脯氨酰胺的質(zhì)量與提取水層用二氯甲烷的體積比為1:8?9.6，所述L-脯氨酰胺的質(zhì)量與異丙醇的體積比為1:6?10，所述質(zhì)量的單位為克，所述體積的單位為毫升；在步驟(2)中，將所述反應(yīng)液一，與脫水試劑三氯氧磷反應(yīng)是指向所述反應(yīng)液一中滴加脫水試劑三氯氧磷，滴加完畢后進(jìn)行反應(yīng)；在步驟(2)中，向所述反應(yīng)液一中滴加脫水試劑三氯氧磷時(shí)，反應(yīng)液一的溫度為-15°C?15°C,滴加完畢后進(jìn)行反應(yīng)的溫度為-15°C?15°C,滴加完畢后進(jìn)行反應(yīng)的時(shí)間為0.5?1.5小時(shí)；所述L-脯氨酰胺與脫水試劑三氯氧磷的投料摩爾比為1:1.04 ?1.34。
[0006]本發(fā)明的要點(diǎn)在于它的制備合成方法。其原理是:(I)在低溫環(huán)境中，L-脯氨酰胺與氯乙酰氯作用生成雜質(zhì)二聚體含量極低，產(chǎn)品質(zhì)量高；(2)三氯氧磷作為脫水試劑產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率高，收率高達(dá)80%以上；(3)采用二氯甲烷-有機(jī)堿體系，割掉了價(jià)格高的四氫呋喃和三氟乙酸酐，成本更低，同時(shí)解決了設(shè)備腐蝕問(wèn)題和環(huán)保壓力；(4 )采用“一鍋燴”合成方法，即將含有1-氯乙酰基吡咯烷-2-甲酰胺的反應(yīng)液一直接與脫水試劑三氯氧磷進(jìn)行反應(yīng)，簡(jiǎn)化了操作、節(jié)省了設(shè)備投資。
[0007]—種制備(S)-l_(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈的方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有原料成本低，反應(yīng)步驟短，收率高，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物質(zhì)量好，對(duì)環(huán)境污染小，利于保護(hù)綠色資源，所需設(shè)備簡(jiǎn)單，所用有機(jī)溶劑用量少等優(yōu)點(diǎn)，將廣泛的應(yīng)用于化工合成領(lǐng)域中。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0008]下面結(jié)合附圖及實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
[0009]圖1是本發(fā)明(S)-l_(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的結(jié)構(gòu)式圖。
[0010]圖2是本發(fā)明制備(S)-l_(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈的合成路線圖。
[0011]

【具體實(shí)施方式】
以下實(shí)施例將有助于對(duì)本發(fā)明的了解，但這些實(shí)施例僅為了對(duì)本發(fā)明加以說(shuō)明，本發(fā)明并不限于這些內(nèi)容。
[0012]實(shí)施例一
(S)-1-(2-氯乙酰基)卩比咯燒-2-甲腈的制備:
在100ml干燥反應(yīng)瓶中加入25g L-脯氨酰胺，250ml 二氯甲烷，25g三乙胺，形成混合液，將混合液冷卻降溫至_20°C?-25°C，向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)滴加由26g氯乙酰氯和50ml 二氯甲烷配制而成的混合液，滴加完畢后于_20°C保溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)，得到含有1-氯乙?；量┩?2-甲酰胺的反應(yīng)液一。
[0013]將上述反應(yīng)液一升溫至5°C，控制反應(yīng)液一的溫度為5°C?15°C，滴加三氯氧磷45g,滴加完畢后，于5°C?15°C保溫反應(yīng)I小時(shí),得到反應(yīng)液二。向反應(yīng)液二中緩慢加Λ 10ml水，內(nèi)溫不超過(guò)20°C，攪拌30分鐘，靜置分層，水層用二氯甲烷提取兩次，每次二氯甲烷的用量為100ml，合并二氯甲烷層。二氯甲烷層減壓濃縮至干，得到油狀物，加入200ml異丙醇，攪拌5分鐘，降溫至_5°C析晶3小時(shí)。過(guò)濾，用少量異丙醇洗滌，減壓干燥，得(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈固體約31g，收率82%，HPLC含量99.2%。
[0014]實(shí)施例二
(S)-1-(2-氯乙?；?卩比咯燒-2-甲腈的制備:
在100ml干燥反應(yīng)瓶中加入25g L-脯氨酰胺，250ml 二氯甲烷，35g 二異丙基乙胺，形成混合液，將混合液冷卻降溫至_45°C?_50°C，向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)滴加由30g氯乙酰氯和50ml 二氯甲烷配制而成的混合液，滴加完畢后于_50°C保溫?cái)嚢璺磻?yīng)0.5小時(shí)，得到含有1-氯乙?；量┩?2-甲酰胺的反應(yīng)液一。
[0015]將上述反應(yīng)液一升溫至_5°C，控制反應(yīng)液一的溫度為-15°C?5°C，滴加三氯氧磷40g,滴加完畢后，于_5°C?5°C保溫反應(yīng)0.5小時(shí),得到反應(yīng)液二。向反應(yīng)液二中緩慢加入IlOml水，內(nèi)溫不超過(guò)20°C，攪拌30分鐘，靜置分層，水層用二氯甲烷提取兩次，每次二氯甲烷的用量為110ml，合并二氯甲烷層。二氯甲烷層減壓濃縮至干，得到油狀物，加入150ml異丙醇，攪拌5分鐘，降溫至_5°C析晶3小時(shí)。過(guò)濾，用少量異丙醇洗滌，減壓干燥，得(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈固體約30.3g，收率80%, HPLC含量99.6%。
[0016]實(shí)施例三
(S)-1-(2-氯乙酰基)卩比咯燒-2-甲腈的制備:
在100ml干燥反應(yīng)瓶中加入25g L-脯氨酰胺，250ml 二氯甲烷，31g4_ 二甲氨基吡啶，形成混合液，將混合液冷卻降溫至_30°C?-35°C，向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)滴加由30g氯乙酰氯和50ml二氯甲烷配制而成的混合液，滴加完畢后于_30°C保溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)，得到含有1-氯乙?；量┩?2-甲酰胺的反應(yīng)液一。
[0017]將上述反應(yīng)液一升溫至_5°C，控制反應(yīng)液一的溫度為_(kāi)5°C?5°C，滴加三氯氧磷35g,滴加完畢后，于-5°C?5°C保溫反應(yīng)1.5小時(shí),得到反應(yīng)液二。向反應(yīng)液二中緩慢加入120ml 7jC,內(nèi)溫不超過(guò)20°C，攪拌30分鐘，靜置分層，水層用二氯甲烷提取兩次，每次二氯甲烷的用量為120ml，合并二氯甲烷層。二氯甲烷層減壓濃縮至干，得到油狀物，加入250ml異丙醇，攪拌5分鐘，降溫至_5°C析晶3小時(shí)。過(guò)濾，用少量異丙醇洗滌，減壓干燥，得(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈固體約29.5g，收率78%，HPLC含量99.5%。
[0018]實(shí)施例四
(S)-1-(2-氯乙?；?卩比咯燒-2-甲腈的制備:
在100ml干燥反應(yīng)瓶中加入25g L-脯氨酰胺，250ml 二氯甲烷，25g三乙胺，形成混合液，將混合液冷卻降溫至-10°C?_15°C，向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)滴加由32.5g氯乙酰氯和50ml 二氯甲烷配制而成的混合液，滴加完畢后于-10°C保溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)，得到含有1-氯乙?；量┩?2-甲酰胺的反應(yīng)液一。
[0019]將上述反應(yīng)液一升溫至5°C，控制反應(yīng)液一的溫度為5°C?15°C，滴加三氯氧磷45g,滴加完畢后，于-15°C?_5°C保溫反應(yīng)I小時(shí),得到反應(yīng)液二。向反應(yīng)液二中緩慢加入120ml 7jC,內(nèi)溫不超過(guò)20°C，攪拌30分鐘，靜置分層，水層用二氯甲烷提取兩次，每次二氯甲烷的用量為120ml，合并二氯甲烷層。二氯甲烷層減壓濃縮至干，得到油狀物，加入200ml異丙醇，攪拌5分鐘，降溫至_5°C析晶3小時(shí)。過(guò)濾，用少量異丙醇洗滌，減壓干燥， 得(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈固體約30.7g,收率81%，HPLC含量99.8%。
【權(quán)利要求】
1.一種制備(S)-1-(2-氯乙酸基)卩比咯燒-2-甲臆的方法,其特征在于:該制備方法包括如下步驟: (1)將氯乙酰氯滴加到由L-脯氨酰胺、有機(jī)堿和二氯甲烷組成的混合液中，滴加完畢后進(jìn)行反應(yīng)，得到含有1-氯乙?；量┩?2-甲酰胺的反應(yīng)液一； (2)將所述反應(yīng)液一，與脫水試劑三氯氧磷反應(yīng)，得到(S)-l-(2-氯乙?；?吡咯燒-2-甲臆。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈的方法，其特征在于:在步驟(I)中，所述的由L-脯氨酰胺、有機(jī)堿和二氯甲烷組成的混合液的溫度為-10°C?_60°C，所述滴加完畢后進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-50?-10°C，所述滴加完畢后進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為0.5?4小時(shí)，所述的L-脯氨酰胺與氯乙酰氯的投料摩爾比為1:1.05 ?1.31。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備(S)-l-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈的方法，其特征在于:在步驟(I)中，所述的氯乙酰氯為氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，所述的有機(jī)堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、4-甲基嗎啉、4-二甲氨基吡啶中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈的方法，其特征在于:在步驟(2)中，將所述反應(yīng)液一，與脫水試劑三氯氧磷反應(yīng)是指將所述反應(yīng)液一，直接與脫水試劑三氯氧磷反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備(S)-l-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈的方法，其特征在于:在步驟(2)中，將所述反應(yīng)液一，與脫水試劑三氯氧磷反應(yīng)，得到反應(yīng)液二，反應(yīng)液二經(jīng)水洗、提取、濃縮、析晶得到(S)-l-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種制備(S)-l-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈的方法，其特征在于:在步驟(2)中，所述反應(yīng)液二經(jīng)水洗、提取、濃縮、析晶得到(S)-l-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈是指向反應(yīng)液二中加入水，攪拌，靜置分層，水層用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷層，二氯甲烷層濃縮至干，得到油狀物，加入異丙醇，攪拌，降溫析晶，過(guò)濾，干燥，得到(S)-1-(2-氯乙酰基)卩比咯燒-2-甲腈。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種制備(S)-l-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈的方法，其特征在于:在步驟(2)中，所述L-脯氨酰胺的質(zhì)量與水的體積比為1:4?4.8，所述L-脯氨酰胺的質(zhì)量與提取水層用二氯甲烷的體積比為1:8?9.6，所述L-脯氨酰胺的質(zhì)量與異丙醇的體積比為1:6?10，所述質(zhì)量的單位為克，所述體積的單位為毫升。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備(S)-l-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法，其特征在于:在步驟(2)中，將所述反應(yīng)液一，與脫水試劑三氯氧磷反應(yīng)是指向所述反應(yīng)液一中滴加脫水試劑三氯氧磷，滴加完畢后進(jìn)行反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種制備(S)-1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈的方法，其特征在于:在步驟(2)中，向所述反應(yīng)液一中滴加脫水試劑三氯氧磷時(shí)，反應(yīng)液一的溫度為-15V?15°C,滴加完畢后進(jìn)行反應(yīng)的溫度為-15°C?15°C,滴加完畢后進(jìn)行反應(yīng)的時(shí)間為0.5?1.5小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備(S)-l-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法，其特征在于:所述L-脯氨酰胺與脫水試劑三氯氧磷的投料摩爾比為1:1.04?1.34。
【文檔編號(hào)】C07D207/16GK104262227SQ201410468848
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2014年9月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月16日
【發(fā)明者】劉九知, 楊璐, 孫德夫, 沈思思, 皮昌橋, 劉素娜, 陶芳, 王雅倩 申請(qǐng)人:東北制藥集團(tuán)股份有限公司