截短側(cè)耳素類衍生物及其制備方法、應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學藥物領域，具體涉及截短側(cè)耳素類衍生物及其制備方法、應用。截短側(cè)耳素類衍生物的制備方法，包括如下步驟：步驟一、制備22-O-(4-甲苯磺?；?氧乙?；敷w林的粉末；步驟二、制備14-O-(碘乙?；?姆體林；步驟三、14-O-[(2-氨基-1,3,4,-噻二唑-5基)巰乙酰基]姆體林的合成；步驟四、終產(chǎn)物的合成。該類化合物合成方法原料易得、價格低廉，操作簡單，產(chǎn)物容易分離、純化，收率高，總收率在30～38％。
【專利說明】截短側(cè)耳素類衍生物及其制備方法、應用

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學藥物領域，具體涉及截短側(cè)耳素類衍生物及其制備方法、應用。

【背景技術(shù)】
[0002] 抗生素的發(fā)現(xiàn)和使用在人類歷史上具有極為重要的意義。但是在過去的30年來， 抗生素的廣泛使用甚至濫用，引起眾多細菌產(chǎn)生了日益嚴重的耐藥性。由于耐藥性的產(chǎn)生， 導致本來療效較好的藥物療效降低或者失效。尤其是引起呼吸道疾病的金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、肺炎鏈球菌（Staphylococcus pneumoniae)和結(jié)核分枝桿菌 (Mycobacterium tuberculosis)等耐藥菌，每年引起二百多萬人的死亡，嚴重的危害了人 類的健康。
[0003] 截短側(cè)耳素（化學結(jié)構(gòu)式如圖1所示）是上世紀50年代發(fā)現(xiàn)的天然抗生素，研究 表明，該化合物及其某些衍生物對耐藥的革蘭氏陽性菌和支原體具有明顯的抗菌活性和優(yōu) 良的藥代動力學性質(zhì)，并與其他抗生素無交叉耐藥的特性。目前，已上市的截短側(cè)耳素類藥 有三種：分別是泰秒菌素（tianmulin)、沃尼妙林（Valnemulin)、瑞他莫林（Retapmulin)。 其中前兩種藥物作為獸用藥物，臨床上主要用于動物呼吸道疾病的治療或預防，后一種為 人用皮膚感染治療藥物。除此之外，BC-7013和BC-3205是最近幾年開發(fā)的人用藥物，用于 細菌感染治療，尤其是針對耐藥菌的感染，目前這兩種藥物已經(jīng)完成I期臨床實驗。
[0004] 截短側(cè)耳素 C14的側(cè)鏈是進行化學修飾的主要位點。但其酯基結(jié)構(gòu)卻是截短側(cè)耳 素活性的必需基團，如果將酯基水解為羥基則抗菌活性消失。因此，國內(nèi)外對截短側(cè)耳素 C14的側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)修飾研究一般是在保留酯基結(jié)構(gòu)的前提下，在C22位進行改造，這樣能夠 大大提高其抑菌活性和生物利用度。構(gòu)效關(guān)系表明，C-14位側(cè)鏈連接中性集團或酸性集團 的化合物抗菌活性極低，接兩個堿性中心側(cè)鏈的衍生物其活性也較低。而接一個堿性中心 的硫醚基側(cè)鏈，其衍生物活性就會發(fā)生決定性的改進。在硫醚基的側(cè)鏈中，帶支鏈的衍生物 活性要比無支鏈的活性強，如沃尼秒林的抗菌活性明顯優(yōu)于泰秒菌素。
[0005] 截短側(cè)耳素及其衍生物主要是通過抑制肽基轉(zhuǎn)移酶的活性而使蛋白質(zhì)合成受阻， 從而達到抑菌作用。該類化合物是通過其三環(huán)核心定位在50S亞基核糖體的肽基轉(zhuǎn)移酶中 心，而三環(huán)核心的突出部分覆蓋了結(jié)合的位點，由此直接抑制了肽鍵的形成。正是由于截短 側(cè)耳素的這種獨特的作用原理，所以這類藥物和其他藥物之間不會出現(xiàn)交叉耐藥性，尤其 對耐藥的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和結(jié)核分枝桿菌等有良好的抑制作用。因此，該類化 合物的研制具有十分重要的意義。
[0006] 目前，現(xiàn)有的截短側(cè)耳素類藥物僅有泰秒菌素、沃尼妙林和瑞他莫林。因此，研制 新的截短側(cè)耳素類新藥物還有很大的空間。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 發(fā)明目的：本發(fā)明針對上述現(xiàn)有的截短側(cè)耳素類藥物較少，以期通過化學合成和 結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)新的截短側(cè)耳素類候選藥物。本發(fā)明的第一個目的為公開了一種截短側(cè)耳 素類衍生物。本發(fā)明的第二個目的為公開了一種制備截短側(cè)耳素類衍生物的方法。本發(fā)明 的第三個目的為公開了一種制備截短側(cè)耳素類衍生物的應用。
[0008] 技術(shù)方案：截短側(cè)耳素類衍生物，化學結(jié)構(gòu)式如I或II :
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 截短側(cè)耳素類衍生物，化學結(jié)構(gòu)式如I或II:
(W) 其中：式（II)中H2N-X;
中的一個。
2. 如權(quán)利要求1所述截短側(cè)耳素類衍生物的制備方法，包括如下步驟： 步驟一、制備22-0-(4-甲苯磺?；┭跻阴；敷w林的粉末； 步驟二、制備14-0-(碘乙酰基）姆體林； 步驟三、14-0-[(2-氨基-1，3, 4,-噻二唑-5基）巰乙酰基]姆體林的合成； 將2-氨基-5-巰基-1，3, 4,-噻二唑溶于的10 %的NaOH水溶液中，并逐滴加入步驟 二合成的14-0-(碘乙酰基）姆體林的THF溶液，混合溶液在0°C下攪拌2?3h，減壓蒸干 后,加入乙酸乙酯溶解,并用NH4Cl清洗后用蒸饋水萃取,分離有機相后用無水Na2SO4干燥 過夜，過濾后濾液用硅膠柱分離獲得中間體14-0_[ (2-氨基_1，3, 4，-噻二唑-5基）巰乙 酰基]姆體林； 步驟四、終產(chǎn)物的合成； 第一種情況：截短側(cè)耳素側(cè)鏈中含有甲苯結(jié)構(gòu)的衍生物的合成 將在步驟三中合成的14-0-[(2-氨基-1，3, 4，-噻二唑-5基）巰乙?；鵠姆體林與甲 基取代的苯甲酸、EDCI和HOBt溶于DCM中，室溫下攪拌反應36?48h，反應后混合物先用 水洗去EDCI，再依次用飽和的NaHCO3溶液和蒸餾水洗滌，除去未反應完全的羧酸，經(jīng)無水 MgSO4干燥后減壓蒸除DCM，再通過硅膠柱分離后獲得截短側(cè)耳素側(cè)鏈中含有甲苯結(jié)構(gòu)的衍 生物； 第二種情況：截短側(cè)耳素側(cè)鏈中含有氨基的衍生物的合成 先用步驟三中合成的14-0_[ (2-氨基-1，3, 4，-噻二唑-5基）巰乙?；鵠姆體林與氨 基保護的氨基酸、EDCI和HOBt溶于DCM中，室溫下攪拌反應36?48h，反應后混合物先用 水洗去EDCI，再依次用飽和的NaHCO3溶液和蒸餾水分別洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥后減壓蒸 除DCM，所得混合物在等體積比的DCM和三氟乙酸混合溶劑中攪拌20?40min，脫去保護劑 后再用飽和的NaHCO3溶液洗滌，直至pH為8. 0?9. 0,水洗三遍后分離兩相，經(jīng)無水MgSO4 干燥后減壓蒸除DCM，再通過硅膠柱分離后獲得截短側(cè)耳素側(cè)鏈中含有氨基的衍生物。
3. 如權(quán)利要求2所述的截短側(cè)耳素類衍生物的制備方法，其特征在于，所述氨基保護 的氨基酸的具體制備過程如下， 將氨基酸溶于體積比為5 :2的THF和蒸餾水的混合溶劑中，加入IN的NaOH水溶液，在 室溫攪拌的條件下緩慢滴加與氨基酸等摩爾量的BOC2O,滴加后繼續(xù)反應8h，反應后在減壓 條件下將THF蒸干，加入乙酸乙酯洗滌，分離兩相，水相中加入5%的檸檬酸酸化到pH3? 4,此時產(chǎn)生大量的白色沉淀，過濾并用水洗2?3次，干燥即獲得氨基保護的氨基酸， 其中，所述氨基酸=THF:水：NaOH水溶液：乙酸乙酯：TFA和DCM的混合溶液的比例為Immol: (8 ?10)mL: (4 ?5)mL: (1?L5)mmol: (4 ?6)mL: (5 ?8)mL。
4. 如權(quán)利要求2所述的截短側(cè)耳素類衍生物的制備方法，其特征在于，步驟三中， 14-0-(碘乙酰基）姆體林：2_氨基-5-巰基-1，3, 4,-噻二唑：NaOH水溶液：THF溶液：乙 酸乙酯的比例為 1mm〇1 ：I.Immol：Immol：12mL：20mL, 所述硅膠柱分離采用石油醚：乙酸乙酯=1:2的硅膠柱。
5. 如權(quán)利要求2所述的截短側(cè)耳素類衍生物的制備方法，其特征在于，步驟四中氨基 保護的氨基酸為D-纈氨酸、L-纈氨酸、D-苯甘氨酸、L-苯甘氨酸中的一種。
6. 如權(quán)利要求2所述的截短側(cè)耳素類衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟四中 的第一種情況， 14-0-[ (2-氨基-1，3, 4,-噻二唑-5基）巰乙?；鵠姆體林：含甲基取代的苯甲酸： EDCI:H0Bt:DCM為Immol：1.2mmo1：I. 2mmo1：I. 2mmo1：20mL, 所述硅膠柱分離采用石油醚：乙酸乙酯=I: (〇. 5?2)的硅膠柱。
7. 如權(quán)利要求2所述的截短側(cè)耳素類衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟四中 的第二種情況， 14-0-[(2_氨基_1，3,4，_噻二唑-5基）巰乙?；鵠姆體林：氨基保護的氨基酸：EDCI :HOBt:DCM的比例為為Immol：1. 2mmo1：I. 2mmo1：I. 2mmo1：I. 2mmo1：20mL, 所述硅膠柱分離采用乙酸乙酯：乙醇=20:1的硅膠柱。
8. 如權(quán)利要求2至7中任意一項所述的截短側(cè)耳素類衍生物的制備方法，其特征在于， 所述截短側(cè)耳素衍生物在制備抗菌藥物中的應用。
【文檔編號】C07D285/135GK104311509SQ201410473248
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年9月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月15日
【發(fā)明者】尚若鋒, 梁劍平, 張超, 衣云鵬, 劉宇, 郭志廷, 郝寶成, 郭文柱, 王學紅, 楊珍 申請人:中國農(nóng)業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所