一種2-甲基環(huán)十五酮的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2-甲基環(huán)十五酮的制備方法，該方法以十五碳二酸二甲酯為原料，經(jīng)環(huán)化、上苯硫亞甲基、脫羥基和脫苯硫基四個步驟得到2-甲基環(huán)十五酮。本發(fā)明的原料能夠工業(yè)化生產(chǎn)，易得。本發(fā)明利用了較便宜的乙酸苯硫甲基酯進行甲基化反應(yīng)，避免了難以工業(yè)化生產(chǎn)甲基格氏反應(yīng)，不需使用昂貴的碘甲烷或溴甲烷，節(jié)省了成本，同時也避免了使用有生產(chǎn)安全問題的醚類溶劑，同時反應(yīng)條件更加溫和，更易于實施工業(yè)化。
【專利說明】-種2-甲基環(huán)十五酮的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)合成方法，具體地說是一種2-甲基環(huán)十五酮的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 2-甲基環(huán)十五酮（CAS號52914-66-6)微量存在于麝香鼠、麝貓和麝鹿等動物的分 泌物中，是珍貴的貍貓香和麝香的香氣成分之一。因2-甲基環(huán)十五酮的分子結(jié)構(gòu)和3-甲 基環(huán)十五酮（麝香酮）相似，為后者的甲基異構(gòu)體，所以2-甲基環(huán)十五酮也具有和麝香酮 相類似的優(yōu)雅和柔和香氣，同時還具有開竅醒神、活血通經(jīng)、消腫止痛等功效（巨環(huán)麝香酮 類化合物的合成，上海日用化工，1974, 2, 28-41.)。
[0003] 由于天然麝香的主要來源-麝鹿日益減少，瀕臨滅絕，但市場對作為我國許多傳 統(tǒng)的著名中成藥中必需的藥用成分和高檔香料的麝香的需求卻不減反增。另外，由于作為 和天然麝香有類似香氣的廉價合成香料品種如硝基麝香、多環(huán)類麝香類等合成香料近年來 被發(fā)現(xiàn)對人類有致癌、遺傳毒性及內(nèi)分泌干擾等作用，在自然界不易被降解而易影響生態(tài) 等原因，其使用越來越受到限制。2-甲基環(huán)十五酮等大環(huán)麝香類化合物本身是天然產(chǎn)物， 存在于麝香鼠、麝貓和麝鹿等的分泌物中。其結(jié)構(gòu)和人體相容性好，因此安全，無生態(tài)風(fēng)險。 又具有天然麝香香氣，香氣柔和、擴散力強且持久，是一種優(yōu)良的天然麝香的代用品。因此 該類化合物的合成研究和開發(fā)再次受到重視。
[0004] 由于該類化合物持有大環(huán)和特定位置的甲基結(jié)構(gòu)，合成的難度很大。現(xiàn)有的2-甲 基環(huán)十五酮制備方法列舉如下：
[0005] Walter Scares Leal 等人（Walter Scares Leal,氺Shigefumi Kuwahara, Xiongwei Shi, Hiroya Higuchi,4Claudia E. B. Marino, Mikio Ono, and Jerrold Meinwald,. Journal of Chemical Ecology, Vol. 24, No. 11，1998.)以環(huán)十五酮作為原料，先與（S)-(-)_l-氨 基-2-甲氧基甲基吡啶（SAMP)通過縮合反應(yīng)生成相應(yīng)的腙，然后將該腙在二異丙基氨基鋰 和碘甲烷的存在下，維持-ll〇°C的低溫反應(yīng)兩個小時后，再回流20個小時，最后經(jīng)鹽酸氫 解得到（R)-2-甲基環(huán)十五酮。該方法以昂貴的環(huán)十五酮作為原料，同時碘甲烷也成本較 高；反應(yīng)需要在-ll〇°C的極低溫條件下進行，條件苛刻，該方法只能在實驗室中進行，難以 工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] B.D.M00KHERJ等人（8.0.]?〇〇吐61^66，*1?.1.1'代吐16，八冊1?.1?.?&七6.，丄0作. Chem.，Vol. 36, No. 92, 1971.)利用1，9-環(huán)十六碳二烯作為原料，經(jīng)九步反應(yīng)合成了 2-甲基 環(huán)十五酮。該條反應(yīng)路線各步產(chǎn)率較高，但第二步用到丁基鋰時需要將反應(yīng)溫度降至零度， 這使得反應(yīng)條件變得較為苛刻；第五步反應(yīng)用了在乙醚中的甲基格氏反應(yīng)；最后一步得到 的是2-甲基環(huán)十五酮和3-甲基環(huán)十五酮的混合物，難以分離；而且該反應(yīng)路線步驟也較 長。這些問題限制了該條路線在工業(yè)上的應(yīng)用。
[0007] Kazutsugu Matsumoto (Kazutsugu Matsumoto, Seiji T sutsumi, Tamiko Ihori，and Hiromichi Ohta.，，J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 9614-9619。）等利用 Pichia miso IAM4682 ( -種酵母）將2-甲基-2-乙酰氧基環(huán)十五烯轉(zhuǎn)化為2-甲基環(huán)十五酮，反應(yīng) 時間為24個小時，反應(yīng)產(chǎn)率為38%，但是反應(yīng)需在磷酸鹽緩沖液中進行，對反應(yīng)的條件要 求較為苛刻，且反應(yīng)產(chǎn)率較低；反應(yīng)原料不易得，難合成，也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 鑒于以上分析，開發(fā)合成步驟短，反應(yīng)條件溫和，原料相對便宜，操作簡單的合成 2-甲基環(huán)十五酮新路線具有很大現(xiàn)實意義和環(huán)境保護、提高人們生活質(zhì)量等積極的社會效


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的旨在提供一條新的合成2-甲基環(huán)十五酮的路線，使其能夠達到工 業(yè)化的要求，即原料相對便宜，反應(yīng)條件溫和，操作簡單。
[0010] 本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：
[0011] 一種2-甲基環(huán)十五酮的制備方法，該方法以十五碳二酸二甲酯為原料，經(jīng)環(huán)化、 上苯硫亞甲基、脫羥基和脫苯硫基得到2-甲基環(huán)十五酮；具體包括以下步驟：
[0012] 第一步以十五碳二酸二甲酯為原料，與鈉和三甲基氯硅烷反應(yīng)得到環(huán)十五烯鄰 二硅醚。十五碳二酸二甲酯與鈉和三甲基氯硅烷三種物料的質(zhì)量比為（2?4): (0.5? 1. 5): (3?5)，最佳為：（2. 5?3. 5): (0.8?1.2): (3. 5?4.5);反應(yīng)溶劑為苯或甲苯或 環(huán)己燒，最佳為甲苯；十五碳二酸二甲酯與反應(yīng)溶劑的比例為0. 5?2. 0g/10mL，最佳為 0. 8?1. 5g/10mL ;回流反應(yīng)時間為20?30小時。
[0013] 第二步將得到的環(huán)十五烯鄰二硅醚與乙酸苯硫甲基酯在溴化鋅作用下反應(yīng)生成 2-苯硫亞甲基-2-羥基環(huán)十五酮。環(huán)十五烯鄰二硅醚與乙酸苯硫甲基酯和溴化鋅三種物料 的質(zhì)量比為（4 ?7) : (2 ?4) : (1 ?5)，最佳為：（4. 5 ?6. 5) : (2. 5 ?3. 5) : (1. 5 ?2. 5); 反應(yīng)溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或環(huán)己烷，最佳為二氯甲烷；環(huán)十五烯鄰二硅醚與反應(yīng)溶 劑的比例為4?8g/10mL，最好為5?7g/10mL ;反應(yīng)時間為20?30小時。
[0014] 第三步用氫碘酸將2-苯硫亞甲基-2-羥基環(huán)十五酮的羥基脫去，得到2-苯硫亞 甲基環(huán)十五酮。氫碘酸和2-苯硫亞甲基-2-羥基環(huán)十五酮的質(zhì)量比為（2?4) : (0. 5?2)， 最佳為：（2. 5?3) : (0. 8?1. 5);反應(yīng)溶劑為乙酸；2-苯硫亞甲基-2-輕基環(huán)十五酮與乙 酸的比例為1?8g/10mL，最佳為1?3g/10mL ;回流反應(yīng)時間為5?10小時。
[0015] 第四步用蘭尼鎳與2-苯硫亞甲基環(huán)十五酮作用，脫去苯硫基，得到所述2-甲基環(huán) 十五酮。蘭尼鎳與2-苯硫亞甲基環(huán)十五酮的質(zhì)量比為（3?7) : (0. 5?2)，最好為：（4? 6) : (0. 8?1. 5);反應(yīng)溶劑為含5?15%乙醇的丙酮；2-苯硫亞甲基環(huán)十五酮與溶劑的比 例為0? 1?3g/10mL，最好為0? 3?2g/10mL ;反應(yīng)時間為5?10小時。
[0016]具體合成路線如下：
[0017]

【權(quán)利要求】
1. 一種2-甲基環(huán)十五酮的制備方法，其特征在于該方法以十五碳二酸二甲酯為原料， 經(jīng)環(huán)化、上苯硫亞甲基、脫羥基和脫苯硫基得到2-甲基環(huán)十五酮；具體包括以下步驟：
第一步以十五碳二酸二甲酯為原料，與鈉和三甲基氯硅烷反應(yīng)得到環(huán)十五烯鄰二 硅醚；十五碳二酸二甲酯、鈉和三甲基氯硅烷三種物料的質(zhì)量比為（2?4) : (0. 5? 1. 5) : (3?5);反應(yīng)溶劑為苯、甲苯或環(huán)己烷；十五碳二酸二甲酯與反應(yīng)溶劑的比例為 0. 5?2. 0g/10mL ;回流反應(yīng)時間為20?30小時； 第二步將得到的環(huán)十五烯鄰二硅醚與乙酸苯硫甲基酯在溴化鋅作用下反應(yīng)生成2-苯 硫亞甲基-2-羥基環(huán)十五酮；環(huán)十五烯鄰二硅醚、乙酸苯硫甲基酯和溴化鋅三種物料的質(zhì) 量比為（4?7) : (2?4) : (1?5);反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或環(huán)己烷；環(huán)十五烯鄰 二硅醚與反應(yīng)溶劑的比例為4?8g/10mL ;反應(yīng)時間為20?30小時； 第三步用氫碘酸將2-苯硫亞甲基-2-羥基環(huán)十五酮的羥基脫去，得到2-苯硫亞甲基 環(huán)十五酮；氫碘酸和2-苯硫亞甲基-2-羥基環(huán)十五酮的質(zhì)量比為（2?4) :(0.5?2);反 應(yīng)溶劑為乙酸；2-苯硫亞甲基-2-羥基環(huán)十五酮與乙酸的比例為1?8g/10mL，回流反應(yīng)時 間為5?10小時； 第四步用蘭尼鎳與2-苯硫亞甲基環(huán)十五酮作用，脫去苯硫基，得到所述2-甲基環(huán)十五 酮；蘭尼鎳與2-苯硫亞甲基環(huán)十五酮的質(zhì)量比為（3?7) : (0. 5?2);反應(yīng)溶劑為含5? 15%乙醇的丙酮；2-苯硫亞甲基環(huán)十五酮與溶劑的比例為0. 1?3g/10mL，反應(yīng)時間為5? 10小時。
【文檔編號】C07C45/65GK104370714SQ201410495221
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月25日
【發(fā)明者】鄒新琢, 包金龍, 田朝爽 申請人:華東師范大學(xué)