富馬酸替諾福韋酯雜質(zhì)的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及的是富馬酸替諾福韋酯三個雜質(zhì)的全新的合成方法，它對于合成高質(zhì)量的富馬酸替諾福韋酯具有重要意義。本發(fā)明主要研究替諾福韋酯異丙酯雜質(zhì)(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤異丙氧羰基氧甲基酯異丙酯(IV)、替諾福韋酯甲氧羰基氧甲基酯雜質(zhì)(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤異丙氧羰基氧甲基酯甲氧羰基氧甲基酯(VI)、替諾福韋酯正丙氧羰基氧甲基酯雜質(zhì)(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤異丙氧羰基氧甲基酯正丙氧羰基氧甲基酯(VII)的合成，它們的具體合成路線如下：
【專利說明】富馬酸替諾福韋酯雜質(zhì)的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及富馬酸替諾福韋酯雜質(zhì)的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 富馬酸替諾福韋酯（tenofovirdisoproxilfumarate)，化學(xué)名為（R) _9_ (2_ 憐 酸甲氧基丙基）腺嘌呤二（異丙氧羰基氧甲基）酯富馬酸鹽，是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄 酶抑制劑。該化合物是由美國GileadSciences公司研發(fā)，2001年在美國上市，用于治療 成人HIV感染，2008年FDA又批準(zhǔn)用于治療成人慢性HBV感染。本品口服后迅速轉(zhuǎn)變?yōu)樘?諾福韋，在細胞激酶的作用下被磷酸化為替諾福韋二磷酸鹽，通過競爭性地與天然脫氧核 糖底物相結(jié)合抑制病毒聚合酶和插入到病毒NDA后引起DNA鏈延長終止，從而抑制HIV和 HBV活性。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 富馬酸替諾福韋酯雜質(zhì)的制備方法，其特征在于（R)-9_(2-磷酸甲氧基丙基）腺 嘌呤二異丙酯（II)通過水解得（R)-9_(2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤單異丙酯（III)， (R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤單異丙酯（III)與氯甲基碳酸異丙酯酯化得 (R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤異丙氧羰基氧甲基酯異丙酯（IV)(簡稱替諾福韋酯異 丙酯雜質(zhì)）；替諾福韋酯單水解物（V)與氯甲基碳酸甲酯酯化得（R)-9-(2-磷酸甲氧基丙 基）腺嘌呤異丙氧羰基氧甲基酯甲氧羰基氧甲基酯（VI)(簡稱替諾福韋酯甲氧羰基氧甲基 酯雜質(zhì)）；替諾福韋酯單水解物（V)與氯甲基碳酸正丙酯酯化得（R)-9-(2-磷酸甲氧基丙 基）腺嘌呤異丙氧羰基氧甲基酯正丙氧羰基氧甲基酯（VII)(簡稱替諾福韋酯正丙氧羰基 氧甲基酯雜質(zhì)）。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的（R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤單異丙酯（III)的制備 方法，（R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤單異丙酯（III)的制備是以（R)-9-(2-磷酸甲氧 基丙基）腺嘌呤二異丙酯（II)為原料，堿性條件下水解制得，水解反應(yīng)溫度20?35°C，所 用溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、 四氫吡咯、吡啶、哌陡、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺，水。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述，堿性條件下水解制得的（R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤 單異丙酯（III)，堿性條件需要強堿控制溶液pH:范圍13?14 ; (R)-9-(2-磷酸甲氧基丙 基）腺嘌呤二異丙酯（II)與溶劑的重量體積比為I : 20?30。制得的（R)-9-(2-磷酸 甲氧基丙基）腺嘌呤單異丙酯（III)采用硅膠柱層析方法，洗脫劑采用甲醇/二氯甲烷體 系，優(yōu)選甲醇：二氯甲烷=1 : 2?4。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替諾福韋酯異丙酯雜質(zhì)（IV)的制備方法，替諾福韋酯異丙酯 雜質(zhì)（IV)的制備以（R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤單異丙酯（III)為原料，堿性條件 下加氯甲基碳酸異丙酯酯化制得，酯化反應(yīng)溫度50?70°C。所用溶劑選自甲醇、乙醇、異丙 醇、正丁醇、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氫吡咯、吡啶、哌啶、N-甲基 吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述，堿性條件下酯化制得的替諾福韋酯異丙酯雜質(zhì)（IV)，堿性條 件需要控制溶液PH:范圍8?10,（R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤單異丙酯（III)與 氯甲基碳酸異丙酯的重量體積比為1 : 1.4?2.3;(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤單 異丙酯（III)與溶劑的重量體積比為1 : 35?45。制得的替諾福韋酯異丙酯雜質(zhì)（IV)， 用極性較大溶劑提取，所用溶劑選自正丁醇、異丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、二 氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃。本發(fā)明優(yōu)選乙酸乙酯系列溶劑。制得的替諾福韋酯異丙酯 雜質(zhì)（IV)精制采用硅膠柱層析方法，洗脫劑采用甲醇/二氯甲烷體系，優(yōu)選甲醇：二氯甲烷 =1 : 20 ?30。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替諾福韋酯甲氧羰基氧甲基酯雜質(zhì)（VI)的制備方法，替諾福 韋酯甲氧羰基氧甲基酯雜質(zhì)（VI)以（R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤單（異丙氧羰基氧 甲基）酯（V)為原料，堿性條件下加氯甲基碳酸甲酯酯化制得，酯化反應(yīng)溫度50?70°C。所 用溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、 四氫吡咯、吡啶、哌啶、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的替諾福韋酯甲氧羰基氧甲基酯雜質(zhì)（VI)的制備方法，堿性條 件下酯化制得的替諾福韋酯甲氧羰基氧甲基酯雜質(zhì)（VI)，堿性條件需要控制溶液PH :范圍 8?10,（R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤單（異丙氧羰基氧甲基）酯（V)與氯甲基碳酸 甲酯的重量體積比為1 : 0.93?1.5; (R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤單（異丙氧羰 基氧甲基）酯（V)與溶劑的重量體積比為1 : 35?45。制得的替諾福韋酯甲氧羰基氧甲 基酯雜質(zhì)（VI)，用極性較大溶劑提取，所用溶劑選自正丁醇、異丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、 甲苯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃。本發(fā)明優(yōu)選乙酸乙酯系列溶劑。，制得的替諾 福韋酯甲氧羰基氧甲基酯雜質(zhì)（VI)精制采用硅膠柱層析方法，洗脫劑采用甲醇/二氯甲烷 體系，優(yōu)選甲醇：二氯甲烷=1 : 20?30。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替諾福韋酯正丙氧羰基氧甲基酯雜質(zhì)（VII)的制備方法，替 諾福韋酯正丙氧羰基氧甲基酯雜質(zhì)（VII)以（R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤單（異丙 氧羰基氧甲基）酯（V)為原料，堿性條件下加氯甲基碳酸正丙酯酯化制得，酯化反應(yīng)溫度 50?70°C。所用溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙 腈、乙酸乙酯、四氫吡咯、吡啶、哌啶、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的替諾福韋酯正丙氧羰基氧甲基酯雜質(zhì)（VII)的制備方法，堿 性條件下酯化制得的替諾福韋酯正丙氧羰基氧甲基酯雜質(zhì)（VII)，堿性條件需要控制溶液 PH:范圍8?10,（R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤單（異丙氧羰基氧甲基）酯（V)與氯 甲基碳酸正丙酯的重量體積比為1 : 1.1?1.9; (R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤單 (異丙氧羰基氧甲基）酯（V)與溶劑的重量體積比為I : 35?45。制得的替諾福韋酯正 丙氧羰基氧甲基酯雜質(zhì)（VII)，用極性較大溶劑提取，所用溶劑選自正丁醇、異丙醇、乙醇、 甲醇、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃。本發(fā)明優(yōu)選乙酸乙酯系列溶 齊U。制得的替諾福韋酯正丙氧羰基氧甲基酯雜質(zhì)（VII)精制采用硅膠柱層析方法，洗脫劑 采用甲醇/二氯甲烷體系，優(yōu)選甲醇：二氯甲烷=1 : 20?30。
【文檔編號】C07F9/6561GK104341452SQ201410502508
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2014年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月26日
【發(fā)明者】陳國華, 林慶志, 鄭赫宏 申請人:中國藥科大學(xué)