含有三氟甲基的酰胺生物堿、制備方法及其藥物用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有三氟甲基的酰胺生物堿、其制備方法以及含有它們的藥物組合物及它們作為藥物的用途。本發(fā)明涉及的含有三氟甲基的酰胺生物堿具有如下的式(I)結(jié)構(gòu)，本發(fā)明還包括該類生物堿衍生物作為治療和預(yù)防抑郁型精神疾病藥物的應(yīng)用。
【專利說明】含有H氣甲基的醜胺生物堿、制備方法及其藥物用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一種含H氣甲基的 醜胺生物堿；本發(fā)明還涉及該醜胺生物堿的可藥用酸加成鹽、它們的制備方法和含有它們 的藥物組合物，W及它們在制備治療和預(yù)防抑郁型精神疾病的藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 抑郁癥是一種由多種原因引起的、W也境障礙為主要特征的精神疾病綜合征。根 據(jù)世界衛(wèi)生組織的報(bào)道，目前全球各種抑郁癥患者約3. 4億人，占世界人口總數(shù)的5%左 右。發(fā)達(dá)國家抑郁癥發(fā)病率為8?10%，我國發(fā)病率大約為4%。在年滿20歲的成年人口 中，抑郁癥患者正W每年11. 3%的速率增加。預(yù)測到2020年，抑郁癥將上升為全球第二大 疾病，僅次于也腦血管疾病。雖然也理及物理治療可用來預(yù)防抑郁癥的復(fù)發(fā)，但要達(dá)到滿 意的療效，藥物治療仍是不可或缺，約2/3的患者可通過藥物治療取得不同療效。據(jù)統(tǒng)計(jì)， 2005年全球抗抑郁藥物總銷售額已達(dá)190億美元左右，其中，W氣西汀、帕羅西汀、舍曲林、 氣伏沙明、文拉法辛、米氮平、度洛西汀和阿米替林為代表的合成藥物的銷售額合計(jì)超過全 球抗抑郁藥物市場的80%。臨床治療中發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的抗抑郁藥物均不能達(dá)到100%的治愈 效果，銷售最好的臨床一線藥物氣西汀也僅有60%的治愈效果。目前，現(xiàn)有藥物也并不是對 所有類型的抑郁患者都有效，且在不同程度上存在副作用。因此，醫(yī)學(xué)界更為迫切地希望開 發(fā)出起效迅速、作用更加特異、療效更強(qiáng)、副作用更小的創(chuàng)新型抗抑郁藥物，該也是吸引各 大國際制藥公司多年激烈追逐的焦點(diǎn)。
[0003] 胡椒堿屬于桂皮醜胺生物堿，在自然界中廣泛存在，尤其是在胡椒科植物中大量 存在，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，其可非選擇性抑制單胺氧化酶，因而具有強(qiáng)的抗抑郁作用。3, 4-次甲 二氧桂皮醜脈巧為胡椒堿的衍生物，其抗抑郁藥理作用與胡椒堿相似并略強(qiáng)，臨床上已用 于癒痛等精神疾病的治療。胡椒堿抗抑郁作用的機(jī)制主要是升高腦內(nèi)5-輕色胺水平，而 3, 4-次甲二氧桂皮醜脈巧抗抑郁作用的機(jī)制是上調(diào)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的5-輕色胺和多己胺 的濃度。
[0004] 本發(fā)明人對H氣甲基修飾的醜胺生物堿的抗抑郁生物活性研究進(jìn)行了探索。本發(fā) 明人設(shè)計(jì)合成了一系列含H氣甲基取代的醜胺生物堿衍生物，通過多種小鼠抑郁模型進(jìn)行 了抗抑郁活性藥效篩選，最終獲得了具有顯著抗抑郁活性的候選藥物分子。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種具有式（I )結(jié)構(gòu)的醜胺生物堿或其可藥用酸加成鹽：
[0006]
[0007]其中，

【權(quán)利要求】
1. 一種具有式（I)結(jié)構(gòu)的酰胺生物堿或其可藥用酸加成鹽： 其中，
η為0、1、2或3,當(dāng)η為1、2或3時(shí)，單元最少含有一個(gè)碳碳單鍵或者一個(gè)碳碳雙 鍵； X為N; 札、R/相同或不同，各自獨(dú)立地為H、C1-Cltl直鏈烴基、C 3-C1(l支鏈烴基、C 3-C1(l環(huán)烴基、 C1-Cltl羥烷基或N-取代哌嗪衍生基團(tuán)；或者，RpR/與相鄰的X形成四氫吡咯基、哌啶基或 環(huán)己亞胺基； 馬為 H、OH、OR 4、F、Cl、&、I、C1-Cltl直鏈烴基、C 3-C1Q支鏈烴基、CF 3、CHF2、CH2F、N02、NH2、 OCF3、OCHF2、OCH2F、-O-C ( = 0) _1?4或-C ( = 0) O-R 4; 馬為 H、OH、OR 4、F、Cl、Br、I、C1-Cltl直鏈烴基、C 3-C1Q支鏈烴基、CF 3、CHF2、CH2F、N02、NH2、 OCF3、OCHF2、OCH2F、-O-C ( = 0) _1?4或-C ( = 0) O-R 4; &為C ^cltl直鏈烴基、c 3-c1(l支鏈烴基、c 3-c1(l環(huán)烴基、c 4-c12環(huán)烴基烷基、C ^Cltl羥烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的酰胺生物堿或其可藥用酸加成鹽，所述式（I)結(jié)構(gòu)的酰胺生 物堿是以下化合物： N-異丁基-3-[(3-羥基-4-乙氧基-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（I-I)
N-異丁基-3-[(3, 4-二甲氧基-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（1-2)
[(3, 4-二甲氧基-5-三氟甲基）苯基]丙烯?；哙ぃ↖ -3)
N-異丁基-3-[(3-羥基-4-甲氧基-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（1-4)
[(3-羥基-4-甲氧基-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰基哌啶（I -5)
N-異丁基-3-[(3-羥基-4-芐氧基-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（1-6)
N-異丁基-3-[(3, 4-二羥基-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（1-7)
N-異丁基-3- {[3, 4-二（乙酰氧基）-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺（I -8)
[(3, 4-二羥基-5-三氟甲基）苯基」內(nèi)浠?；哙ぃ↖ -9)
N-異丁基-3-[(3, 4-二羥基-5-三氟甲基）苯基]丙酰胺（I-IO)
N-異丁基_(3, 4-二羥基-5-三氟甲基）苯甲酰胺（I-Il)
N-異丁基-[(3-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（1-12)
N-異丁基-5-[(3, 4-二甲氧基-5-三氟甲基）苯基]-2, 4-戊二烯酰胺（1-13)
N-異丁基-3-[(3, 4-二氯-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（1-14)
N-異丁基-3-[(3, 4-二溴-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（I -15) r\
N-異丁基-3-[(3, 4-二硝基-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（1-16)
N-異丁基-3- {[3, 4-二（三氟甲氧基）-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺（I -17)
N-甲基-3-[(3, 4-二羥基-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（1-18) 3
； N，N-二甲基-3-[(3, 4-二羥基-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（I -19)
N，N-二乙基-3-[(3, 4-二羥基-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（I -20)
N-異丁基-3-[3, 5-二（二氟甲基）苯基]丙烯酰胺（I -21)
N-異丁基-3-{[3, 4-二（二氟甲氧基）_5_二氟甲基]苯基}丙烯酰胺（I -22)
N-異丁基-3-{[3, 4-二（甲氧羰基）-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺（I-23)
O
3. 權(quán)利要求1或2所述的酰胺生物堿或其可藥用酸加成鹽，其中，所述酸加成鹽是所述 酰胺生物堿與硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、乙酸、甲酸、甲磺 酸、對甲苯磺酸、草酸或琥珀酸形成的鹽。
4. 一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的酰 胺生物堿或其可藥用酸加成鹽。
5. 權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物還含有藥學(xué)上可接受的載體。
6. 權(quán)利要求4或5所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物與一種或多種下述藥物 聯(lián)用或進(jìn)一步含有一種或多種下述藥物：萬拉法星、萘法唑酮、舒必利、阿普唑侖、羅拉、丁 螺環(huán)酮、坦度螺酮、哌甲酯、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、來士普、氟伏沙明、瑞波西 汀、文拉法辛、三氟噻噸、四甲蒽丙胺、路憂泰。
7. 制備權(quán)利要求1-3任一所述的酰胺生物堿或其可藥用酸加成鹽的方法，其特征在 于，所述方法包括下述步驟：
(1) 以含有三氟甲基的苯甲醛衍生物為原料，通過Wittig反應(yīng)或者Knoevenagel反應(yīng) 生成相應(yīng)的桂皮酸衍生物； (2) 由所述桂皮酸衍生物得到其?；苌?，所述?；苌锱c有機(jī)胺縮合，得到酰胺 衍生物；或者，取代桂皮酸衍生物、縮合劑與有機(jī)胺縮合，得到酰胺衍生物； 其中，對于側(cè)鏈含有碳碳雙鍵的酰胺衍生物可以通過催化氫化或者硼氫化鈉還原反 應(yīng)，制得相應(yīng)的側(cè)鏈為碳碳單鍵的酰胺衍生物。
8. 權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中所述?；苌锇｛u、疊 氮化物、酸酐和活化酯，所述縮合劑包括HATU、HBTU、EDCI和DCC中的一種或多種。
9. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的酰胺生物堿或其可藥用酸加成鹽在制備治療和預(yù)防抑 郁型精神疾病藥物中的應(yīng)用。
10. 權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述酰胺生物堿選自： N-異丁基-3-[(3-羥基-4-乙氧基-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（I-I)
N-異丁基-3-[(3, 4-二甲氧基-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（1-2)
[(3, 4-二甲氧基-5-三氟甲基）苯基]丙烯?；哙ぃ↖ -3)
N-異丁基-3-[(3-羥基-4-甲氧基-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（1-4)
[(3-羥基-4-甲氧基-5-三氟甲基）苯基]丙烯?；哙ぃ↖ -5)
N-異丁基-3-[(3-羥基-4-芐氧基-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（1-6)
N-異丁基-3-[(3, 4-二羥基-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（1-7)
N-異丁基-3- {[3, 4-二（乙酰氧基）-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺（I -8) Γ\
[(34-二羥基-5-三氟甲基）苯基]丙烯?；哙ぃ↖ -9) -· 〇
* N-異丁基-3-[(3, 4-二羥基-5-三氟甲基）苯基]丙酰胺（I-IO)
N-異丁基_(3, 4-二羥基-5-三氟甲基）苯甲酰胺（I-Il)
N_異丁基_[(3_三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（I -12)
N-異丁基-5-[(3, 4-二甲氧基-5-三氟甲基）苯基]-2, 4-戊二烯酰胺（1-13)
N-異丁基-3-[(3, 4-二氯-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（1-14)
N-異丁基-3-[(3, 4-二溴-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（I -15)
N-異丁基-3-[(3, 4-二硝基-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（1-16)
N-異丁基-3- {[3, 4-二（三氟甲氧基）-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺（I -17)
N-甲基-3-[(3, 4-二羥基-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（1-18)
N，N-二甲基-3-[(3, 4-二羥基-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（I -19)
- ; N，N-二乙基-3-[(3, 4-二羥基-5-三氟甲基）苯基]丙烯酰胺（I -20)
N-異丁基_3_[3, 5-二（二氟甲基）苯基]丙烯酰胺（I -21)
N-異丁基-3-{[3, 4-二（二氟甲氧基）-5-二氟甲基]苯基}丙烯酰胺（I -22)
N-異丁基-3- {[3, 4-二（甲氧羰基）-5-三氟甲基]苯基}丙烯酰胺（I -23)
【文檔編號】C07C231/02GK104513172SQ201410504555
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2014年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月30日
【發(fā)明者】周水平, 馬曉慧, 韓民, 靳元鵬, 褚揚(yáng), 郭嘉華, 周王誼, 顏璐璐, 張?zhí)m蘭, 王國成, 孫鶴, 朱永宏, 閆希軍 申請人:天士力制藥集團(tuán)股份有限公司