一種阿哌沙班及其中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種阿哌沙班的合成方法，由化合物8在堿性條件下與雙氧水發(fā)生水解反應得到：本發(fā)明還提供了化合物8的制備方法，如下述方案所示：本發(fā)明還提供了阿哌沙班的中間體，如結構式11、12、13所示。本發(fā)明可有效避免合成阿哌沙班的工藝過程中諸如酯交換、水解等副反應，有利于產(chǎn)品質(zhì)量的控制；反應條件更為簡便，溫和，環(huán)保，對設備要求不高，輔助試劑用量較少且避免了氨源的使用，各步反應收率較高，輔料較少，總體成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】-種阿脈沙班及其中間體的合成方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一種新的抗血栓藥物阿哌沙班的合成方法， 以及相關中間體及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 阿哌沙班，英文名稱為Apixaban(商品名：Eliquis)，中文化學名為1-(4-甲氧基 苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c] 吡啶-3-甲酰胺，CAS號為503612-47-3,具有如下化學結構式：
[0003]

【權利要求】
1. 一種阿哌沙班的合成方法，其特征在于，所述阿哌沙班的結構式如結構式式（1)所 示，由化合物（8)在堿性條件下與雙氧水發(fā)生水解反應得到 ：
2. 根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于，由化合物（8)合成阿哌沙班的反應 中：所用的堿為無機堿，選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧 化鉀中的一種或多種； 所用的溶劑選自Cl?C4的低級醇類質(zhì)子性溶劑和非質(zhì)子溶劑中的一種或多種； 所述雙氧水中H2O2的濃度為5 %?60% ; 化合物（8)、堿和雙氧水中H2O2的摩爾比為1 : (0. 1?2. 0) : (I. 0?10. 0)，反應溫度 為0?80°C。
3. 根據(jù)權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述Cl?C4的低級醇類質(zhì)子性溶劑 包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、1，2-丙二醇，所述非質(zhì)子性溶劑包 括丙酮、二氯甲烷、二甲基亞砜和二甲基甲酰胺。
4. 根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于，化合物（8)按照下面方案制備而成：
其中， 化合物（9)與化合物（10)在縛酸劑存在下發(fā)生1，3_偶極環(huán)加成環(huán)合得到化合物 (11); 化合物（11)經(jīng)硝基還原反應得到化合物（12); 化合物（12)與5-鹵代戊酰氯在縛酸劑存在下經(jīng)酰胺化反應得到化合物（13); 化合物（13)在縛酸劑存在下分子內(nèi)發(fā)生N-烷基化關環(huán)得到化合物（8)。
5. 根據(jù)權利要求4所述的合成方法，其特征在于，由化合物（9)與化合物（10)合成化 合物（11)的反應中：所述縛酸劑選自有機堿、無機堿或有機酸的鈉鹽中的一種或多種，所 述有機堿包括三乙胺、二異丙基乙基胺和吡啶，所述無機堿包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀，所述有機酸的鈉鹽包括甲酸鈉、乙酸鈉、特戊酸鈉 和苯甲酸鈉；所用的反應溶劑選用甲苯、乙腈、二氧六環(huán)、DMF、乙二醇二甲醚中的一種或多 種；反應溫度為50?100°C ; 由化合物（11)合成化合物（12)的反應中采用非催化加氫還原體系或催化加氫還原 體系：其中，非催化加氫還原體系采用鐵粉/鹽酸、或硫化鈉還原劑，所用的反應溶劑選用 Cl?C4的低級醇類溶劑中的一種或多種；催化加氫還原體系中使用的催化劑為雷尼鎳、鈀 /碳、氫氧化鈀/碳、鉬/碳或銠/碳，氫氣的壓力范圍在〇. 1?I. OmPa，催化劑的用量為 0. 1 %?10% w/w，反應溫度為20?60°C，所用的反應溶劑選用Cl?C4的低級醇類溶劑中 的一種或多種； 由化合物（12)合成化合物（13)的反應中：所用的縛酸劑選自有機堿、無機堿中的一種 或多種，所述有機堿包括三乙胺、二異丙基乙基胺和吡啶，所述無機堿包括碳酸氫鈉、碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀；所用的反應溶劑選用二氯甲烷、氯仿、 四氫呋喃、甲苯中的一種或多種；反應溫度為-5?30°C，5-鹵代戊酰氯中的鹵素為氯、溴或 碘； 由化合物（13)合成化合物（8)的反應中：所用的縛酸劑選自無機強堿中的一種或多 種，所述無機強堿包括碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和氫 化鈉，所用的反應溶劑選用乙腈、二氧六環(huán)、DMF、DMSO中的一種或多種；反應溫度為50? 120。。。
6. -種阿哌沙班中間體的制備方法，其特征在于，所述阿哌沙班中間體為1-(4-甲氧 基苯基）-7-氧代-6- [4- (2-氧代-1-哌啶基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c] 吡啶-3-腈，如結構式（8)所示，按照下述方案制備而成：
化合物（9)與化合物（10)在縛酸劑存在下發(fā)生1，3_偶極環(huán)加成環(huán)合得到化合物 (11)； 化合物（11)經(jīng)硝基還原反應得到化合物（12); 化合物（12)與5-鹵代戊酰氯在縛酸劑存在下經(jīng)酰胺化反應得到化合物（13); 化合物（13)在縛酸劑存在下分子內(nèi)發(fā)生N-烷基化關環(huán)得到化合物（8)。
7. 根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于，由化合物（9)與化合物（10)合成化 合物（11)的反應中：所述縛酸劑選自有機堿、無機堿或有機酸的鈉鹽中的一種或多種，所 述有機堿包括三乙胺、二異丙基乙基胺和吡啶，所述無機堿包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀，所述有機酸的鈉鹽包括甲酸鈉、乙酸鈉、特戊酸鈉 和苯甲酸鈉；所用的反應溶劑選用甲苯、乙腈、二氧六環(huán)、DMF、乙二醇二甲醚中的一種或多 種；反應溫度為50?100°C ; 由化合物（11)合成化合物（12)的反應中采用非催化加氫還原體系或催化加氫還原 體系：其中，非催化加氫還原體系采用鐵粉/鹽酸、或硫化鈉還原劑，所用的反應溶劑選用 Cl?C4的低級醇類溶劑中的一種或多種；催化加氫還原體系中使用的催化劑為雷尼鎳、鈀 /碳、氫氧化鈀/碳、鉬/碳或銠/碳，氫氣的壓力范圍在〇. 1?I. OmPa，催化劑的用量為 0. 1 %?10% w/w，反應溫度為20?60°C，所用的反應溶劑選用Cl?C4的低級醇類溶劑中 的一種或多種； 由化合物（12)合成化合物（13)的反應中：所用的縛酸劑選自有機堿、無機堿中的一種 或多種，所述有機堿包括三乙胺、二異丙基乙基胺和吡啶，所述無機堿包括碳酸氫鈉、碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀；所用的反應溶劑選用二氯甲烷、氯仿、 四氫呋喃、甲苯中的一種或多種；反應溫度為-5?30°C，5-鹵代戊酰氯中的鹵素為氯、溴或 碘； 由化合物（13)合成化合物（8)的反應中：所用的縛酸劑選自無機強堿中的一種或多 種，所述無機強堿包括碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和氫 化鈉，所用的反應溶劑選用乙腈、二氧六環(huán)、DMF、DMSO中的一種或多種；反應溫度為50? 120。。。
8. -種阿哌沙班中間體，其特征在于，所述阿哌沙班中間體如結構式（11)所示：
9. 一種阿哌沙班中間體，其特征在于，所述阿哌沙班中間體如結構式（12)所示：
10. -種阿哌沙班中間體，其特征在于，所述阿哌沙班中間體如結構式（13)所示： 其中，X為Cl、Br或I。
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【文檔編號】C07D471/04GK104262338SQ201410508729
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月28日 優(yōu)先權日:2014年9月28日
【發(fā)明者】王臻, 占付靈, 肖金華, 張毅, 屠勇軍 申請人:浙江天宇藥業(yè)股份有限公司