一種舒巴坦酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種舒巴坦酸的合成方法，包括將6-氨基青霉烷酸經(jīng)重氮化溴化反應(yīng)形成雙溴代青霉素烷酸，然后經(jīng)過氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)得到舒巴坦酸；所述重氮化溴化反應(yīng)中，6-氨基青霉烷酸采用酸溶液的形式連續(xù)加入，所述6-氨基青霉烷酸的酸溶液為5％～8％的硫酸水溶液、13％～15％的氫溴酸水溶液或5％～8％的鹽酸水溶液。本發(fā)明采用酸溶液的方式滴加6-氨基青霉烷酸，避免了粉塵污染，提高了現(xiàn)場(chǎng)人員的工作環(huán)境；同時(shí)保證6-氨基青霉烷酸以穩(wěn)定的鹽的形式存在，避免發(fā)生分解反應(yīng)，提高了反應(yīng)質(zhì)量，采用本發(fā)明的方法三步收率70％以上，HPLC純度99.7％以上，單雜<0.1％，總雜<0.5％。
【專利說明】一種舒巴坦酸的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種舒巴坦酸的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 舒巴坦（舒巴坦酸）是一種半合成的廣譜β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，它是一種競(jìng)爭(zhēng)性 不可逆的內(nèi)酰胺酶抑制劑，與內(nèi)酰胺類抗生素合用，有很好的協(xié)同作用，近年來在 醫(yī)藥上已得到廣泛的應(yīng)用。舒巴坦的結(jié)構(gòu)如下：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種舒巴坦酸的合成方法，包括將6-氨基青霉烷酸經(jīng)重氮化溴化反應(yīng)形成雙溴 代青霉素烷酸，然后經(jīng)過氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)得到舒巴坦酸；其特征在于，所述重氮化溴化 反應(yīng)中，6-氨基青霉烷酸采用酸溶液的形式連續(xù)加入，所述6-氨基青霉烷酸的酸溶液為 5%?8%的硫酸水溶液、13%?15%的氫溴酸水溶液或5%?8%的鹽酸水溶液。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述重氮化溴化反應(yīng)過 程為：在0?5°C條件下，將亞硝酸鈉的水溶液和6-氨基青霉烷酸的酸溶液同時(shí)連續(xù)加入 到溴素和有機(jī)溶劑的混合體系中，10?15°C反應(yīng)至結(jié)束；加料過程中，始終保證反應(yīng)體系 中亞硝酸鈉的摩爾量大于6-氨基青霉烷酸的摩爾量。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述亞硝酸鈉的水溶液 為亞硝酸鈉的飽和水溶液。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述6-氨基青霉烷酸與 溴素的摩爾比為1:2. 5?3. 0。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述6-氨基青霉烷酸與 亞硝酸鈉的摩爾比為1:1. 1?1.5。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，重氮化溴化反應(yīng)結(jié)束后， 進(jìn)行如下后處理：反應(yīng)結(jié)束，分層，利用有機(jī)溶劑萃取無機(jī)相，合并有機(jī)相；然后利用強(qiáng)堿 水溶液對(duì)有機(jī)相進(jìn)行萃??；得到的含有雙溴代青霉素烷酸鈉鹽的無機(jī)相直接用于氧化步 驟。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述強(qiáng)堿水溶液為質(zhì)量 百分比濃度為10%?20%的NaOH水溶液或質(zhì)量百分比濃度為14?28% KOH水溶液。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述氧化反應(yīng)采用ΚΜη04 氧化，氧化反應(yīng)結(jié)束后，后處理過程為：將3?8%的硫酸水溶液和還原試劑同時(shí)加入到氧 化反應(yīng)體系中。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，所述還原試劑為質(zhì)量百 分比濃度為10%?15%的亞硫酸氫鈉水溶液、質(zhì)量百分比濃度為5?8%的硫代硫酸鈉水 溶液或質(zhì)量百分比濃度為30%的雙氧水；加至高錳酸鉀顏色消失，且氧化反應(yīng)體系的pH值 為1. 5?2。
【文檔編號(hào)】C07D499/04GK104262359SQ201410513004
【公開日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2014年9月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月29日
【發(fā)明者】鄭裕義, 郭靖寧, 張祥明, 程榮武, 余遠(yuǎn)福 申請(qǐng)人:江西富祥藥業(yè)股份有限公司