3-(1-烷氧乙基)二氫卟吩e6類似物的金屬絡(luò)合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一系列3-（1-烷氧乙基）二氫卟吩e6類似物的金屬絡(luò)合物的制備方法及其在抗胃潰瘍和抗貧血醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。該化合物結(jié)構(gòu)通式如下式 I 所示：本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，活性明顯，可做進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)成抗胃潰瘍和抗缺鐵性貧血新藥。本發(fā)明的原料價(jià)廉易得，合成方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)迅速，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】3- (1-烷氧乙基)二氫卟吩e6類似物的金屬絡(luò)合物及其制 備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于二氫卟吩類化合物領(lǐng)域，特別涉及3- (1-烷氧乙基)二氫卟吩e6類似 物的金屬絡(luò)合物及其制備方法和在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 葉綠素是鎂卟啉絡(luò)合物，在光、熱、酸、堿、酶等作用下，鎂離子極易從卟啉環(huán)中脫 落下來(lái)形成脫鎂葉綠素而使葉綠素褪色或變色。一定條件下，一些金屬離子可以進(jìn)入到 脫鎂葉綠素卟啉環(huán)中心，取代鎂離子形成金屬葉綠素衍生物，使之恢復(fù)顏色，穩(wěn)定性大大提 高，而且還具有促進(jìn)造血、保肝、抗突變等特殊生理功能，廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)療、保健等領(lǐng) 域。
[0003] 已經(jīng)證明，葉綠素降解產(chǎn)物及其衍生物具有殺菌、抗誘變、促進(jìn)創(chuàng)傷組織愈合、抗 潰瘍、保肝、促進(jìn)造血功能和光動(dòng)力治療等多方面的生物活性。因此，葉綠素的深開(kāi)發(fā)有望 成為一個(gè)全新的醫(yī)藥和保健品大家族。但是，迄今為止，國(guó)內(nèi)外生物醫(yī)藥科技界特別是藥學(xué) 界尚未對(duì)此形成重視，葉綠素在當(dāng)今藥物化學(xué)研究中仍是一片空白。
[0004] 國(guó)內(nèi)外發(fā)展抗?jié)冎委熕幬镏饕峭ㄟ^(guò)控制胃酸分泌、殺滅幽門螺旋桿菌和保護(hù) 胃黏膜3種途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)的，現(xiàn)有控制胃酸和保護(hù)胃黏膜的藥物主要是治標(biāo)不治本，而我國(guó) 目前臨床治療胃潰瘍藥物大部分是從國(guó)外進(jìn)口或仿制品，很少有自主研發(fā)的創(chuàng)新的胃潰瘍 新藥。
[0005] 全世界范圍缺鐵性貧血十分嚴(yán)重，補(bǔ)鐵藥物需求量巨大。據(jù)調(diào)查，我國(guó)缺鐵病人高 達(dá)2億，缺鐵性貧血發(fā)生率達(dá)20%，尤其在育齡婦女和嬰幼兒童發(fā)生率較高，目前國(guó)內(nèi)上市 的補(bǔ)鐵劑大多存在吸收利用率低、口感差等不足之處，因此，提高吸收率并降低毒性、克服 惡心、腹瀉等不良反應(yīng)的新型補(bǔ)鐵劑成為當(dāng)前抗貧血藥物研究的熱點(diǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)難題提供了 一種結(jié)構(gòu)明確、活性顯著、制備簡(jiǎn)單的二氫卟 吩e6類似物的金屬絡(luò)合物合成制備方法及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。本發(fā)明的一系列二氫 卟吩e6類似物金屬絡(luò)合物對(duì)實(shí)驗(yàn)性的胃潰瘍模型和缺鐵性貧血具有良好的預(yù)防或治療效 果?？梢杂糜谘芯块_(kāi)發(fā)成抗胃潰瘍和治療貧血的潛在藥物。
[0007] 本發(fā)明的3- (1-烷氧乙基)二氫卟吩e6類似物的金屬絡(luò)合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所 示：

【權(quán)利要求】
1. 一種3- (1-烷氧乙基)二氫卟吩e6類似物的金屬絡(luò)合物，其特征在于，化學(xué)結(jié)構(gòu)如 式I所示：
其中，M為二價(jià)金屬離子Cu2+、Zn2+、Fe2+、Mn2+、Ni2+、Co2+ 或Pd2+ ; 所述的&為H或取代或未取代的Cm直鏈或支鏈烷烴基，優(yōu)選未取代的(V4直鏈烷基CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 或n-C4H9 ; 所述的R2、R3為取代或未取代的(；_6直鏈或支鏈烷烴基，優(yōu)選未取代的Ci_4直鏈烷基CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 或n-C4H9。
2. 如權(quán)利要求1所述的二氫卟吩e6類似物金屬絡(luò)合物包括如下所述的任何一種化合 物： 2, 7, 12, 18-四甲基-3- (1-乙氧乙基)-8_乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧 酰乙基-17, 18-二氫卟吩鋅絡(luò)合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3- (1-乙氧乙基）-8-乙基-13羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧 酰乙基-17, 18-二氫卟吩銅絡(luò)合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3- (1-乙氧乙基)-8_乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧 酰乙基-17, 18-二氫卟吩亞鐵絡(luò)合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3- (1-甲氧乙基）-8-乙基-13羧基-15-乙氧酰甲基-17-乙氧 酰乙基-17, 18-二氫卟吩鋅絡(luò)合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3- (1-甲氧乙基)-8_乙基-13-羧基-15-乙氧酰甲基-17-乙氧 酰乙基17, 18-二氫卟吩銅絡(luò)合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3- (1-甲氧乙基）-8-乙基-13-羧基15-乙氧酰甲基-17-乙氧 酰乙基-17, 18-二氫卟吩亞鐵絡(luò)合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3- (1-甲氧乙基）-8-乙基-13羧基-15-丙氧酰甲基-17-丙氧 酰乙基-17, 18-二氫卟吩鋅絡(luò)合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3- (1-乙氧乙基）-8-乙基-13-羧基15-丁氧酰甲基-17-丁氧 酰乙基-17, 18-二氫卟吩銅絡(luò)合物。
3. -種如權(quán)利要求1所述的如式I所示的化合物的制備方法，以蠶沙中提取分離得到 的二氫卟吩e6為原料，包括酯化、加成、取代和絡(luò)合步驟，其中： (a) 酯化：蠶沙中提取分離得到的二氫卟吩e6經(jīng)純化后，在濃硫酸催化作用下與醇進(jìn) 行酯化反應(yīng)，得到2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-取代乙基-17-取 代丙基-17, 18-二氫卟吩(化合物IV)，其中各取代基的定義均同權(quán)利要求1所述；與二氫 卟吩e6酯化反應(yīng)的醇為常溫下為液態(tài)的&_6的低級(jí)醇，優(yōu)選為甲醇、乙醇、丙醇或丁醇； (b) 加成：化合物IV經(jīng)純化后與鹵代酸的乙酸溶液進(jìn)行加成反應(yīng)，生成2, 7, 12, 18-四 甲基-3- (1鹵代乙基）-8-乙基-13-羧基-15-取代乙基-17-取代丙基-17, 18-二氫卟 吩(化合物HI);與化合物IV加成反應(yīng)的鹵代酸為溴代酸或氯代酸，優(yōu)選為溴代酸； (c) 取代：化合物111:||與不同的醇進(jìn)行取代反應(yīng)，生成2, 7, 12, 18-四甲基-3- (1-烷 氧乙基)-8_乙基-13-羧基-15-取代乙基-17-取代丙基-17, 18-二氫卟吩(化合物II);與 化合物III取代反應(yīng)的醇為常溫下為液態(tài)的(V6的低級(jí)醇，優(yōu)選為甲醇、乙醇、丙醇或丁醇； 其特征在于，（d)絡(luò)合：化合物II在溶劑中，再與金屬鹽在N2保護(hù)下，攪拌反應(yīng)生成 2, 7, 12, 18-四甲基-3- (1-烷氧乙基）-8-乙基-13-羧基-15-取代乙基-17-取代丙 基-17, 18-二氫卟吩金屬絡(luò)合物(化合物I)。
4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的溶劑為溶解化合物II和金屬鹽的 有機(jī)溶劑為常見(jiàn)低沸點(diǎn)單一有機(jī)溶劑或混合溶劑，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙酮和/或二氯甲烷， 更優(yōu)選二氯甲烷與甲醇的混合溶劑；所述溶劑采用二氯甲烷與甲醇的混合溶劑時(shí)，兩者的 體積比優(yōu)選1:20,進(jìn)一步優(yōu)選1:2?10。
5. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于與化合物II絡(luò)合反應(yīng)的金屬鹽為常規(guī)二 價(jià)金屬鹽供鋅劑、供銅劑或供亞鐵劑；優(yōu)選乙酸鋅、硝酸鋅或氯化鋅為供鋅劑，更優(yōu)選乙酸 鋅；優(yōu)選乙酸銅、硫酸銅或氯化銅為供銅劑，更優(yōu)選乙酸銅；優(yōu)選氯化亞鐵、硫酸亞鐵、磷酸 亞鐵為供亞鐵劑，更優(yōu)選氯化亞鐵。
6. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述絡(luò)合步驟中所述溶劑與化合物II的 體積質(zhì)量比優(yōu)選l〇~200ml/g，更優(yōu)選5(Tl00ml/g;化合物II與金屬鹽的摩爾比優(yōu)選1:1~6， 更優(yōu)選1:2~4 ;攪拌反應(yīng)時(shí)間為0. 5~16h，更優(yōu)選l~10h;反應(yīng)溫度優(yōu)選(T80°C，更優(yōu)選20? 60°C〇
7. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的原料即蠶沙中提取分離得到的二 氫卟吩e6和化合物IY即2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-取代乙 基-17-取代丙基-17, 18-二氫卟吩的純化均采用硅膠柱色譜分離，展開(kāi)劑為常規(guī)溶劑，優(yōu) 選二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮和石油醚（60-90)中的一種或 多種且其中含總體積29T0. 5%的甲酸，優(yōu)選1. 29T0. 8%甲酸。
8. 如權(quán)利要求1所述的二氫卟吩e6類似物的金屬絡(luò)合物在制備抗胃潰瘍和抗缺鐵性 貧血藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D487/22GK104402894SQ201410517045
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月30日
【發(fā)明者】沈鳳明, 余建鑫, 吳一書 申請(qǐng)人:海寧市綠升醫(yī)藥科技有限公司