5-氟尿嘧啶藥物共晶及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新型5-氟尿嘧啶藥物共晶及其制備方法。選用5-氟尿嘧啶原料藥作為藥物API，選用的藥物前驅體為對氨基苯甲酸，制備的5-氟尿嘧啶藥物共晶為三斜晶系，其軸長采用本發(fā)明制備出來的新型共晶結構能夠有效地修飾藥物的活性成分，與對氨基苯甲酸通過氫鍵形成共晶后，不會再與水或其他外界干擾形成其他鍵，因而可以達到使藥物更加穩(wěn)定的效果。發(fā)明中制備共晶的方法為常溫溶劑慢揮發(fā)法，這種方法操作簡便易行，便于在工業(yè)制藥中大量推廣，成本低廉。
【專利說明】5-氟尿嘧啶藥物共晶及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物共晶，特別是涉及一種5-氟尿嘧啶藥物共晶及其制備方法， 屬于藥物共晶【技術領域】。

【背景技術】
[0002] 1978年，法國科學家J.M.Lehn首次提出了"超分子化學"的概念。超分子化學是 研究分子間相互作用締結而形成的復雜有序并且具有特定結構和功能的分子聚集體的科 學，它是基于有機化學中主客體體系研究而提出的，是"超越分子范疇的化學"，而這種分子 聚集體稱為超分子。所以，超分子化學的基礎是分子間非共價鍵相互作用，通過研究多個不 同種分子間非共價鍵相互作用形成的功能體系的科學。超分子化學研究的核心部分是通過 分子間弱相互作用的協(xié)同作用進行的分子識別和自組裝，所謂分子識別就是受體對底物選 擇性結合并產生某種特定結構和特定功能的過程。自組裝是指構筑基元依靠分子間相互作 用自發(fā)地形成有序結構，它是組裝的高級層次。分子的識別和自組裝的實現(xiàn)是依賴于分子 間弱作用力，弱相互作用就是一些非共價鍵的分子間作用力，范德華力、氫鍵、m共軛作 用等。由于一個超分子體系中可能同時存在多種弱相互作用力，這些不同的弱相互作用不 是孤立的，它們多呈現(xiàn)加和與協(xié)同性，并具有一定的方向性和選擇性，其總的結合力甚至不 亞于化學鍵，正是這諸多的弱相互作用才構成一個有序的超分子實體。
[0003] 晶體工程學將超分子化學的原理和方法應用于晶體的設計與生長，通過分子識別 和自組裝過程的共同作用，得到結構可調控，具有特定物化性質的新晶體。運用晶體工程 學的理論設計藥物共晶的途徑是可行的，也就是利用晶體工程學的原理通過藥物活性成分 與其它共晶前軀體通過非共價鍵作用力連接形成新的晶體。以晶體形式存在的藥物活性成 份（API)，傳統(tǒng)上一直局限于鹽、多晶形和溶劑化物（包括水合物）。從知識產權和生物利 用度上來說，API本身有很高的利用價值，其中結構和組成成分是最重要的組成部分。英國 劍橋結構數(shù)據(jù)庫（CSD)是關于分子設計和材料設計的物質結構微觀信息的主要來源。藥物 共晶的嚴格定義是API與其他生理上可接受的酸、堿、非離子化合物，通過氫鍵、范德華力、 nn堆積作用、鹵鍵等非共價鍵作用下結合而成的晶體，其中API與共晶形成物的純態(tài)在 室溫下均為固體。
[0004] 溶劑揮發(fā)法，溶劑熱法，升華法，熔化法，泥漿法，研磨法等多種方法都適用于藥物 共晶的制備。
[0005] 藥物共晶的合成與制備等同于超分子的合成模式，也就是晶體調用自我現(xiàn)有的分 子組裝，而不必打破或形成非共價鍵的一種新型結構。藥物共晶存在于晶體間的相互作用 力是氫鍵或者其他帶有方向性的非共價鍵的相互作用力。新的藥物共晶不僅保留了藥物本 身的藥理性質，也改善了藥物的物理、化學和生物等方面的性質，并且對藥效的提高也有一 定的幫助。


【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種新型結構的5-氟尿嘧啶藥物共晶及其制備方法，并 對其晶體結構進行測試，對其性能進行表征。
[0007] 本發(fā)明5-氟尿嘧啶藥物共晶選用5-氟尿嘧啶原料藥作為藥物API，選用的藥物前 驅體為對氨基苯甲酸。
[0008] 5-氟尿嘧啶作為本發(fā)明的藥物API，化學名為5-氟-2, 4 (1H，3H)-嘧啶二酮，英文 名為5-Fluorouracil，分子式為C4H3FN202，其結構式如下式a所示。由于5-氟尿嘧啶是第 一個根據(jù)一定設想而合成的抗代謝藥并在臨床上是目前應用最廣的抗嘧啶類藥物，對消化 道癌及其他實體瘤有良好療效，在腫瘤內科治療中占有重要地位。5-氟尿嘧啶對RNA的合 成也有一定抑制作用。5-氟尿嘧啶的原料藥為白色或類白色的結晶或結晶性粉末。
[0009] 對氨基苯甲酸作為本發(fā)明的前驅體，英文名4-Aminobenzoicacid,分子式為 C7H7N02，其結構式如下式b所示。是較常見的醫(yī)藥中間體，可以從市場直接購買，為無色針 狀晶體。

【權利要求】
1. 一種5-氟尿嘧啶藥物共晶，以5-氟尿嘧啶為藥物活性成分，以對氨基苯甲酸為藥物 前驅體，其特征在于：5_氟尿嘧啶藥物共晶為三斜晶系，其軸長a = 6. 947?7. 247 A，b = 7. 048 ?7. 348 A，c = 13. 359 ?13. 759 A，軸角 a = 76. 39 ?76. 79。，P = 76. 30 ? 76. 70° , Y = 65. 05 ?65. 15° ; XRD 譜特征峰值出現(xiàn)在 6. 75° ?7. 25° ,13. 49° ?13. 99。，16. 36° ?16.86。， 17.43。?17. 93。，24. 26。?24. 76。，27. 74。?28. 24。；其共晶紅外譜圖在 3389 ? 3409CHT1處的吸收峰為氨基的振動吸收，3062?3082CHT1的吸收峰為共晶形成的氫鍵產 生的，1672?1692CHT1處強的吸收峰為C = O的振動吸收峰，1615?1635CHT1和1419? 1439CHT1處為芳香族苯環(huán)的骨架振動吸收峰。
2. 根據(jù)權利要求1所述的5-氟尿嘧啶藥物共晶，其特征在于：所述5-氟尿嘧啶藥物 共晶熱重曲線，在160°C?180°C開始失重，到180°C?310°C失重0. 5%?81%，在550°C? 600°C完全分解。
3. 權利要求1所述的5-氟尿嘧啶藥物共晶的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將5-氟尿嘧啶原料藥與對氨基苯甲酸按摩爾比2:1?1:2分別置于透明玻璃容器 中，分別加入溶劑，在溶劑中兩種物質的質量濃度為6. 5g/L?14g/L，并分別在攪拌器上攪 拌，得到兩種溶液； (2) 將上述兩種溶液混合，置于攪拌器上攪拌1?2小時； (3) 將上述混合溶液過濾到帶蓋的透明玻璃瓶中，于室溫下放置，通過溶劑慢揮發(fā)法 3?15天后生成無色棒狀共晶，即得到5-氟尿嘧啶藥物共晶。
4. 根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征在于：所述溶劑包括：水，甲醇，乙醇中的一種或 兩種的混合。
【文檔編號】C07D239/553GK104356072SQ201410525340
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年10月8日 優(yōu)先權日:2014年10月8日
【發(fā)明者】楊寶峰, 吳立軍, 韓思瑩, 高峰 申請人:哈爾濱醫(yī)科大學