一種2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法，屬于精細(xì)化工工藝【技術(shù)領(lǐng)域】。其工藝過(guò)程概括為：向氮?dú)庵脫Q后的反應(yīng)體系中加入2，4-二羥基-5-甲氧基嘧啶、溶劑、三氯氧磷并開(kāi)動(dòng)攪拌，加入堿性物質(zhì)，升溫回流反應(yīng)。反應(yīng)完成后經(jīng)簡(jiǎn)單的淬滅后處理工藝，得到高收率、高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明工藝條件的選擇合理、反應(yīng)條件溫和、容易操作與控制、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】-種2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及精細(xì)化工【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 氯代嘧啶類(lèi)化合物在許多醫(yī)藥和農(nóng)藥的合成中廣泛使用，它可以進(jìn)行官能團(tuán)的轉(zhuǎn) 化，也可以通過(guò)氯取代活化碳原子以實(shí)現(xiàn)各種碳碳鍵的偶聯(lián)。2, 4-二氯-5-甲氧基嘧啶是 一種抗腫瘤活性化合物的重要中間體，也是制備磺酰胺類(lèi)超高效除草劑五氟磺草胺的重要 中間體。
[0003] 涉及該化合物制備的文獻(xiàn)中，主要包括三種方法：
[0004] 1)三氯氧磷既作為反應(yīng)物，又作為反應(yīng)溶劑，在N，N-二甲基苯胺的作用下，與 2, 4-二羥基-5-甲氧基嘧啶反應(yīng)，三氯氧磷大大過(guò)量[W02008092049JMC53 (16)，6129? 6152 ;W02011144578 ;W02011080568 ;CN101486684]。該方法的缺點(diǎn)是三氯氧磷用量過(guò)大， 后處理直接或濃縮后加入冰水中，放熱量很大，不利于工業(yè)化，而且強(qiáng)酸性下加水，產(chǎn)品會(huì) 發(fā)生水解副反應(yīng)，造成收率較低，只有20. 8?75%。
[0005] 2)無(wú)溶劑反應(yīng)，三氯氧磷加當(dāng)量，與2, 4-二羥基-5-甲氧基嘧啶在當(dāng)量的堿 作用下在密閉的陶瓷反應(yīng)釜中反應(yīng)，收率92%，但是反應(yīng)溫度為高溫180°C反應(yīng)，反應(yīng)壓 力達(dá)到0. 12MPa，如此高溫高壓下，強(qiáng)酸性物質(zhì)對(duì)設(shè)備的腐蝕不利于工業(yè)化生產(chǎn)[J.Org. Chem.，2011，76, 4149 ?4153 ;CN102060782]。
[0006] 3)用二氯乙烷作溶劑，三乙胺作堿，不足當(dāng)量的三氯氧磷與2, 4-二羥基-5-甲氧 基嘧啶回流反應(yīng)，收率只有76%。該方法的缺點(diǎn)是萃取分層困難，水層有粘性物質(zhì)需用二 氯乙烷多次萃取，濃縮得到的產(chǎn)品含量較低，需重結(jié)晶，后處理繁瑣不利于工業(yè)化[《現(xiàn)代化 工》2009年第29卷增刊（1)]。
[0007] 目前并無(wú)經(jīng)濟(jì)有效并且操作簡(jiǎn)單、適合工業(yè)化的方法報(bào)道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法，該方法經(jīng)濟(jì)有 效、操作簡(jiǎn)單安全，且適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0010] 一種2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法，該方法步驟如下：
[0011] (1)向氮?dú)庵脫Q后的反應(yīng)瓶中加入2,4-二羥基-5-甲氧基嘧啶、溶劑和三氯氧磷 并混合均勻，攪拌條件下加入堿性物質(zhì)后進(jìn)行回流反應(yīng)；
[0012] (2)將反應(yīng)瓶?jī)?nèi)回流反應(yīng)后的體系降溫，緩慢加入水?dāng)嚢?，水洗分層后，水層?用溶劑進(jìn)行萃取，將有機(jī)層合并，最后將合并后的有機(jī)層通過(guò)減壓濃縮得到所述2,4_二 氯-5-甲氧基嘧啶。所述將有機(jī)層合并是指：水洗后分為水層和有機(jī)層，將水層再用溶劑萃 取后又分為水層和有機(jī)層，將兩次所得有機(jī)層合并。
[0013] 上述步驟（1)中，所述2,4_二羥基-5-甲氧基嘧啶、溶劑和三氯氧磷的配比為 ImoL: (500?1000)mL: (2. 0?2. 5)mol;所述堿性物質(zhì)與2,4_二羥基-5-甲氧基嘧啶的 摩爾比為（1.0?1.5) :1，所述堿性物質(zhì)為三乙胺、吡啶或N，N二甲基苯胺；所述回流反應(yīng) 的反應(yīng)溫度為100?160°C，反應(yīng)時(shí)間為2?6h。
[0014] 上述步驟⑵中，回流反應(yīng)后的體系降溫至0?40°C進(jìn)行水洗。
[0015] 上述步驟（1)和步驟（2)中，所述溶劑為甲苯、二甲苯或三甲苯。
[0016] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)及有益效果如下：
[0017] 1、本發(fā)明工藝條件選擇合理，容易操作與控制，通過(guò)引入合適的溶劑使三氯氧磷 的用量減少至當(dāng)量，而且后處理簡(jiǎn)化，放熱量小，避免強(qiáng)酸性條件下氯化物水解副反應(yīng)發(fā) 生，提高了收率，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0018] 2、本發(fā)明所得最終產(chǎn)品所得終產(chǎn)品2,4_二氯-5-甲氧基嘧啶狀態(tài)為淡黃色固體， 收率高（90?96% )，純度高（98.0?99.0% )。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0019] 圖1為實(shí)施例1制備的2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶核磁共振氫譜。

【具體實(shí)施方式】
[0020] 本發(fā)明2,4_二氯-5-甲氧基嘧啶合成方法，其反應(yīng)原理如式（1)所示，該合成方 法具體步驟如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于：該方法包括如下步驟： (1) 向氮?dú)庵脫Q后的反應(yīng)瓶中加入2,4-二羥基-5-甲氧基嘧啶、溶劑和三氯氧磷并混 合均勻，攪拌條件下加入堿性物質(zhì)后進(jìn)行回流反應(yīng)； (2) 將反應(yīng)瓶?jī)?nèi)回流反應(yīng)后的體系降溫，加入水?dāng)嚢?，水洗分層后，水層再用溶劑進(jìn)行 萃取，將有機(jī)層合并，最后將有機(jī)層通過(guò)減壓濃縮得到所述2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于：步驟 (1)中，所述2,4_二羥基-5-甲氧基嘧啶、溶劑和三氯氧磷的配比為lmol :(500?1000) mL : (2. 0 ?2. 5)mol。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述堿 性物質(zhì)與2,4-二羥基-5-甲氧基嘧啶的摩爾比為（1.0?1.5) :1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述堿 性物質(zhì)為三乙胺、吡啶或N，N二甲基苯胺。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于：步驟（1) 中，所述回流反應(yīng)的反應(yīng)溫度為100?160°C，反應(yīng)時(shí)間為2?6h。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于：步驟（2) 中，回流反應(yīng)后的體系降溫至0?40°C進(jìn)行水洗。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于：步 驟⑴和步驟⑵中，所述溶劑為甲苯、二甲苯或三甲苯。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法，其特征在于：該方 法所得2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶狀態(tài)為淡黃色固體，收率為90?96%，純度為98. 0? 99. 0%。
【文檔編號(hào)】C07D239/34GK104326988SQ201410526060
【公開(kāi)日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2014年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月30日
【發(fā)明者】王俊春, 李 雨, 于濱, 張永杰, 王榮良 申請(qǐng)人:大連九信生物化工科技有限公司