一種培美曲塞二鈉的雜質(zhì)a的中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種培美曲塞二鈉的雜質(zhì)A的中間體的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。（4-（2-(2-氨基-1-甲基-4，7-二氫-4-氧代-1H-吡咯并（2，3-d）嘧啶-5-基)乙基）苯甲?；?L-谷氨酸是培美曲塞二鈉的雜質(zhì)A，4-（2-(2-氨基-1-甲基-4，7-二氫-4-氧代-1H-吡咯并（2，3-d）嘧啶-5-基)乙基）苯甲酸甲酯是合成雜質(zhì)A所需要的重要中間體，其合成方法是：化合物I 1-甲基胍和化合物II氰乙酸乙酯反應(yīng)得到化合物III 2，6-二氨基-4-羰基-1-甲基嘧啶，化合物IV4-(4-羰基-3溴丁基)苯甲酸甲酯和化合物III反應(yīng)得到化合物V 4-（2-(2-氨基-1-甲基-4，7-二氫-4-氧代-1H-吡咯并（2，3-d）嘧啶-5-基)乙基）苯甲酸甲酯。
【專利說明】一種培美曲塞二鈉的雜質(zhì)A的中間體的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種培美曲塞二鈉的雜質(zhì)A的中間體的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 培美曲塞二鈉，化學(xué)名為N- [4- [2- (2-氨基-4, 7-二氫-4-氧代-1H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸二鈉鹽，是美國Eli Lilly公司研發(fā) 的多靶向抗葉酸劑，適用于與順鉬聯(lián)合治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。培美曲塞二鈉的 雜質(zhì)A化學(xué)名為【4-【2- (2-氨基-1-甲基-4, 7-二氫-4-氧代-1H-吡咯并【2, 3-d】嘧 啶-5-基）乙基】苯甲?；?L-谷氨酸。
[0003] 4-【2-(2_氨基-1-甲基-4,7-二氫-4-氧代-111-吡咯并【2,3-(1】嘧啶-5-基） 乙基】苯甲酸甲酯是培美曲塞二鈉雜質(zhì)A的合成過程中關(guān)鍵中間體。
[0004] 合成培美曲塞二納雜質(zhì)A現(xiàn)有技術(shù)在Organic Process Research and Development，2005, vol. 9, #6 p. 738 - 742 中報(bào)道的是 N-[4-[2-(2-氨基-4, 7-二氫-4-氧 代-1H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲酸和碘甲烷反應(yīng)制得雜質(zhì)，其中碘甲烷太 昂貴，且產(chǎn)生的雜質(zhì)比較多。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明介紹的是一種培美曲塞二鈉的雜質(zhì)A的中間體的合 成方法。
[0006] 本發(fā)明提供的合成路線如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種培美曲塞二鈉的雜質(zhì)A的中間體的合成方法，其特征是，包括以下步驟：
a、 在一定溫度下化合物I和化合物II反應(yīng)得到化合物III ;
b、 化合物IV和步驟a)中所得化合物III反應(yīng)得化合物V。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法中，其特征是，步驟a中所用的溶劑是甲苯或者是二 甲苯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法中，其特征是，步驟a中的反應(yīng)時(shí)間范圍是2-10小 時(shí)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法中，其特征是，步驟b中所用的溶劑是異丙醇、乙腈、 丙酮、甲醇或乙醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法中，其特征是，步驟b中反應(yīng)溫度范圍是10-60°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法中，其特征是，步驟b中反應(yīng)時(shí)間范圍是2-10小時(shí)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法中，其特征是，步驟a中化合物I和化合物II的摩 爾比是 1 :〇. 8_1. 2。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法中，其特征是，化合物I和化合物IV的摩爾比是1 : 0· 7-1. 1。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的培美曲塞二鈉的雜質(zhì)A的中間體的合成方法，其特征 是，包括以下步驟： a、 化合物I加入反應(yīng)容器中，加入甲苯，加入化合物II，加熱回流2-10小時(shí)，控溫減壓 蒸干甲苯； b、 向反應(yīng)容器中加入異丙醇，開啟攪拌，加入化合物IV、甲醇鈉，控溫10-60°C反應(yīng) 2-10小時(shí)，降溫，然后加入純化水，攪拌30分鐘后抽濾得類白色固體，即為4-【2-(2_氨 基-1-甲基-4, 7-二氫-4-氧代-1H-吡咯并【2, 3-d】嘧啶-5-基）乙基】苯甲酸甲酯。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK104292232SQ201410526177
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年10月1日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月1日
【發(fā)明者】趙孝杰, 劉遠(yuǎn)慧 申請人:山東鉑源藥業(yè)有限公司