β-芳香基硫醚取代的α,β-環(huán)烯酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種β-芳香基硫醚取代的α,β-環(huán)烯酮衍生物，其特征在于，具有式(I)的結(jié)構(gòu)：其中，當(dāng)m＝0時(shí)，R’＝H；當(dāng)m＝1時(shí)，R’＝H或R’＝CH3；R為芳基、具有式(II)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)或具有式(III)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：采用了本發(fā)明的α,β-環(huán)烯酮類NF-κB抑制劑，由于其為β-芳香基硫醚取代的α,β-環(huán)烯酮衍生物，具有良好的抑制NF-κB信號(hào)通路的活性，毒性小，可用于與NF-κB信號(hào)通路相關(guān)疾病的治療，具有良好的臨床應(yīng)用前途。
【專利說(shuō)明】后-芳香基硫醚取代的a, 環(huán)烯酮衍生物及其制備方法 和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，特別涉及環(huán)烯酮類NF-kB抑制劑類的合成，具體涉及 一種芳香基硫醚取代的a，環(huán)烯酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB(Nuclearfactor-kB)是一類能識(shí)別并結(jié)合特異性DNA序列 位點(diǎn)（GGRNNYYCC)的二聚體轉(zhuǎn)錄因子。NF-kB信號(hào)通路廣泛參與多種生物學(xué)效應(yīng)，如免疫 反應(yīng)，炎癥反應(yīng)，細(xì)胞凋亡等，是高等生物細(xì)胞中最重要的信號(hào)通路之一。越來(lái)越多的證據(jù) 表明該信號(hào)通路調(diào)控著腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。在惡性腫瘤細(xì)胞中NF-kB通常高表達(dá)，而且在 包括實(shí)體瘤如乳腺癌，肝癌，頭頸癌，肺癌，前列腺癌，卵巢癌和淋巴惡性腫瘤的不同類型腫 瘤中NF-kB信號(hào)通路經(jīng)常是持續(xù)激活狀態(tài)。所以NF-kB信號(hào)通路也是極具前景的抗腫瘤 革巴點(diǎn)之一。
[0003] 而且NF-kB信號(hào)通路的持續(xù)激活與腫瘤細(xì)胞對(duì)放療化療誘導(dǎo)的凋亡抵抗成正相 關(guān)。如胰島癌細(xì)胞株Capan-1和A818-4較BxPC3和PT45-P1對(duì)常用化療藥物拓?fù)洚悩?gòu) 酶-II抑制劑依托泊式（Etoposide)和多柔比星（doxorubicin)耐受，主要是由于Capan-1 和A818-4細(xì)胞中的NF-kB信號(hào)通路處于持續(xù)激活狀態(tài)。另一方面許多常用的化療藥物如 多柔比星，依托泊甙，順鉬，長(zhǎng)春堿，喜素堿，紫杉醇等單獨(dú)使用還會(huì)激活NF-kB信號(hào)通路。 所以NF-kB信號(hào)通路抑制劑與常用化療藥物聯(lián)用會(huì)促進(jìn)化療藥物的療效，如蛋白酶體抑 制劑PS34119,IkB-a磷酸化抑制劑BAY11-7085以及NF-kB入核抑制劑SN-5012等。
[0004] 目前臨床應(yīng)用的抗腫瘤化療藥物一般毒性大，而且長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐藥性。對(duì)人 體會(huì)產(chǎn)生損害，所以一種不同于現(xiàn)有的抗腫瘤藥物的、能夠特異性地抑制NF-KB信號(hào)通路 的活性、且毒性小的化合物是十分具有醫(yī)療前景的。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)，提供一種不同于現(xiàn)有的抗腫瘤 藥物成分的、能夠特異性地抑制NF-kB信號(hào)通路的活性、且毒性小的、和其他抗腫瘤藥物 合用不產(chǎn)生耐藥性的芳香基硫醚取代的a，環(huán)烯酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
[0006]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明一方面提供了一種芳香基硫醚取代的a，環(huán)烯 酮衍生物，其主要特點(diǎn)是，具有式（I)的結(jié)構(gòu)：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種￠-芳香基硫醚取代的a，￠-環(huán)烯酮衍生物，其特征在于，具有式（I)的結(jié)構(gòu)：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的￠-芳香基硫醚取代的a，￠-環(huán)烯酮衍生物，其特征在于， 所述的具有式（II)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)中，X為S、0、NH中的一種，Y為H或C1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的￠-芳香基硫醚取代的a，￠-環(huán)烯酮衍生物，其特征在于， 所述的具有式（III)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)中，X為芳基或烷基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的￠-芳香基硫醚取代的a，￠-環(huán)烯酮衍生物，其特征在于， 所述的R為取代的或未取代的IH-四氮唑、苯并噻唑、苯并噁唑或苯并咪唑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的￠-芳香基硫醚取代的a，￠-環(huán)烯酮衍生物，其特征在于， 所述的衍生物為式（1)結(jié)構(gòu)的化合物：
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的￠-芳香基硫醚取代的a，￠-環(huán)烯酮衍生物，其特征在于， 所述的衍生物為式（2)結(jié)構(gòu)的化合物：
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的￠-芳香基硫醚取代的a，￠-環(huán)烯酮衍生物，其特征在于， 所述的衍生物為式（3)結(jié)構(gòu)的化合物：



43. -種根據(jù)權(quán)利要求1?42任一所述的P -芳香基硫醚取代的a，P -環(huán)烯酮衍生 物的制備方法，其特征在于，所述的￠-芳香基硫醚取代的a，￠-環(huán)烯酮衍生物采用唑類 化合物與3-氯環(huán)己-2-烯酮、3-氯環(huán)戊-2-烯酮或3-氯-5, 5-二甲基環(huán)己-2-烯酮在堿 性條件下烴化后得到。
44. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的￠-芳香基硫醚取代的a，￠-環(huán)烯酮衍生物的制備方法， 其特征在于，所述的唑類化合物為5-巰基四氮唑類、苯并噻唑類、苯并噁唑類或苯并咪唑 類。
45. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的￠-芳香基硫醚取代的a，￠-環(huán)烯酮衍生物的制備方法， 其特征在于，所述的5-巰基四氮唑類通過(guò)采用取代胺或未取代胺與二硫化碳反應(yīng)生成異 硫氰酸酯類，再將所述的異硫氰酸酯類與疊氮化鈉縮合得到。
46. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的￠-芳香基硫醚取代的a，￠-環(huán)烯酮衍生物的制備方法， 其特征在于，所述的3-氯環(huán)己-2-烯酮、3-氯環(huán)戊-2-烯酮或3-氯-5, 5-二甲基環(huán)己-2-烯 酮分別通過(guò)1，3-環(huán)己二酮或1，3-環(huán)戊二酮或5, 5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮鹵化得到。
47. -種根據(jù)權(quán)利要求1?42任一所述的P -芳香基硫醚取代的a，P -環(huán)烯酮衍生 物在制備抗NF- K B信號(hào)通路藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D235/28GK104356079SQ201410531378
【公開日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2014年10月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月10日
【發(fā)明者】鄭劍斌, 李佳, 周宇波, 馬磊, 彭延敏, 曹現(xiàn)超 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué), 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所