一種1-羧烷基地西泮的制備方法
【專(zhuān)利摘要】一種1-羧烷基地西泮的制備方法，屬于生物化工【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明將去甲西泮和18-冠醚-6以摩爾比1:1混合，冰浴冷卻，加入等摩爾量甲醇鈉溶液室溫反應(yīng)備用。冰浴冷卻下，再加入等摩爾量的6-溴己酸甲酯，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜制得酯化物。將酯化物溶于四氫呋喃-純水溶液中室溫反應(yīng)過(guò)夜，純化制得產(chǎn)物1-羧烷基地西泮。本方法合成步驟簡(jiǎn)單有效，經(jīng)鑒定純度很高，可以滿(mǎn)足國(guó)內(nèi)對(duì)地西泮藥物免疫研究的需要。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種1-羧烷基地西泮的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種1-羧烷基地西泮的制備方法，屬于生物化工【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 地西伴（Diazepam)又名安定，為苯二氮卓類(lèi)鎮(zhèn)靜安眠藥，屬于第二代安眠鎮(zhèn)靜藥， 化學(xué)名稱(chēng)為：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮卓-2-酮。但一些養(yǎng) 殖企業(yè)為了提高飼料報(bào)酬，將其用作動(dòng)物飼料添加劑，致動(dòng)物嗜睡少動(dòng)，生長(zhǎng)快且有改變?nèi)?質(zhì)的作用。也有用在動(dòng)物屠宰、檢疫前，或動(dòng)物轉(zhuǎn)移運(yùn)輸屠宰前，起鎮(zhèn)靜作用，以減輕動(dòng)物緊 張狀態(tài)，降低動(dòng)物傷害和死亡率。此類(lèi)藥物常見(jiàn)嗜睡，可見(jiàn)無(wú)力、頭痛、暈眩、惡心、便秘，偶 見(jiàn)皮疹、肝損害、骨髓抑制等不良反應(yīng)。若隨意在飼料中添加此類(lèi)藥物，蓄積的藥物通過(guò)食 物鏈進(jìn)入人體，將造成巨大的危害。為此許多國(guó)家將此類(lèi)藥物列入禁用藥物名單，明令禁止 在動(dòng)物飼料和飲水中使用。
[0003]目前，國(guó)內(nèi)外有關(guān)地西伴的檢測(cè)主要有高效液相色譜法（HPLC)、氣相色譜法 (GC)、薄層色譜法（TLC)、氣-質(zhì)聯(lián)用法（GC-MS)、液-質(zhì)聯(lián)用法（LC-MS)等，雖檢測(cè)準(zhǔn)確，但 設(shè)備昂貴，需專(zhuān)業(yè)人員，且樣品前處理麻煩，耗時(shí)。免疫分析技術(shù)作為一種簡(jiǎn)單快速特異性 強(qiáng)的檢測(cè)方法，在現(xiàn)在的實(shí)際檢測(cè)中應(yīng)用越來(lái)越多。在研究免疫方法時(shí)，一個(gè)合適的半抗原 是很重要的，從地西泮分子結(jié)構(gòu)可以看出，沒(méi)有可以直接利用的活性基團(tuán)，不能直接與蛋白 進(jìn)行偶聯(lián)合成免疫原。
[0004] 本發(fā)明以去甲西泮為原料，在位點(diǎn)1上引入一個(gè)可直接進(jìn)行偶聯(lián)的活性基團(tuán)羧 基，很好的滿(mǎn)足作為半抗原的條件，為應(yīng)用于地西泮的免疫研究提供參考。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種地西泮衍生物1-羧烷基地西泮的合成方法。本發(fā)明 采用去甲西泮作為原料，通過(guò)對(duì)位點(diǎn)1上的氫進(jìn)行取代反應(yīng)，引入一個(gè)含羧基的基團(tuán)，所制 得的化合物可以用在地西泮免疫分析方法的研究，為抗原的合成提供了一種可能的半抗 原。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案，一種1-羧烷基地西泮的制備方法，其合成路線(xiàn)流程圖如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種1-羧烷基地西泮的制備方法，其特征在于步驟為： (1) 6-溴己酸甲酯的制備：將6-溴己酸溶于甲醇，濃度為1 mmol/mL，再按6-溴己酸 與氯化亞砜摩爾比1:1. 5混合，50°C回流反應(yīng)2-3h，45°C真空旋干溶劑甲醇，制得6-溴己酸 甲酯； (2) 1-己酸甲酯地西泮的合成：將去甲西泮和18-冠醚-6按摩爾比1:1溶于無(wú)水四氫 呋喃中，濃度為去甲西泮6. 0-6. 5 mmol/100mL無(wú)水四氫呋喃，冰浴冷卻、攪拌下加入與去甲 西泮等摩爾量的甲醇鈉溶液室溫?cái)嚢鑜h，備用； 冰浴冷卻下，向上述溶液中滴加入與去甲西泮等摩爾量的6-溴己酸甲酯，室溫?cái)嚢柽^(guò) 夜，50°C真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，粗品經(jīng)柱層析純化得酯化物1-己酸甲酯地西泮； (3) 1-羧烷基地西泮的合成：將酯化物1-己酸甲酯地西泮溶于四氫呋喃-純水V/V = 3/1的溶液中，1-己酸甲酯地西泮濃度為3-3. 3mmol/10mL，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12h，50°C旋蒸除 去溶劑四氫呋喃，用〇. 5N鹽酸調(diào)節(jié)pH至7-8,采用二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，38°C真 空旋轉(zhuǎn)蒸干，所得粗品經(jīng)柱層析純化，得產(chǎn)物1-羧烷基地西泮。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述1-羧烷基地西泮的制備方法，其特征在于：步驟（1)中6-溴己 酸溶于甲醇后，必須要在冰浴攪拌的過(guò)程中，緩慢滴加氯化亞砜，待滴加完全后，再升溫回 流。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述1-羧烷基地西泮的制備方法，其特征在于：去甲西泮和18-冠 醚-6溶于四氫呋喃后，須在冰浴條件下加入甲醇鈉和6-溴己酸甲酯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述1-羧烷基地西泮的制備方法，其特征在于：酯化物1-己酸甲 酯地西泮溶解在四氫呋喃-純水的混合溶液中，純化是需用〇. 5N鹽酸調(diào)節(jié)pH至7-8。
【文檔編號(hào)】C07D243/26GK104262269SQ201410535792
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2014年10月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月13日
【發(fā)明者】徐麗廣, 官丹丹, 胥傳來(lái), 匡華, 馬偉, 劉麗強(qiáng), 宋珊珊, 吳曉玲 申請(qǐng)人:江南大學(xué)