一種手性二氫吡咯類化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種手性二氫吡咯類化合物的制備方法，該化合物是制備抗腫瘤藥物MK－0731的重要中間體，制備方法以乙烯基碳酸乙烯酯和異氰酸酯為原料，以鈀催化的不對稱脫羧環(huán)加成反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，通過四步化學(xué)轉(zhuǎn)換制備手性二氫吡咯類化合物。該制備方法步驟短，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)產(chǎn)率高，對映選擇性優(yōu)異。
【專利說明】一種手性二氫吡咯類化合物的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化工【技術(shù)領(lǐng)域】的醫(yī)藥中間體的合成方法，具體是一種手性二氫吡 咯類化合物的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] Merck公司開發(fā)的紡錘體驅(qū)動蛋白抑制劑MK-0731具有很好的體內(nèi)外抗腫 瘤活性，且具有較低的心臟毒性，已作為耐紫杉醇腫瘤的治療藥進入臨床一期研究 (C. D. Coxj P. J. Coleman, M. J. Breslinj D. B. Whitman, R. M. Garbaccioj Μ. Ε. Fraley, C. A. Buserj Ε. S. Walsh, Κ. Hamilton, Μ. D. Schaberj R. Β. Lobellj W. Taoj J. Ρ. Davidej R. Ε. Diehlj Μ. Τ. Abrams, V. J. South, Η. Ε. Huberj Μ. Torrent, Τ. Prueksaritanontj C. Li, D. Ε. Slaughter, Ε. Mahan, C. Fernandez-Metzlerj Υ. Yanj L. C. Kuoj Ν. Ε. Kohl, G. D. Hartman, J. Med. Chem. 2008, 51，4239-4252.)。該藥物ΜΚ-0731通過外消旋的二氫吡咯類中間體1經(jīng)過 手性分離經(jīng)多步合成。外消旋中間體1由苯基甘氨酸衍生物為原料經(jīng)8步的化學(xué)轉(zhuǎn)換制備， 反應(yīng)步驟長，且中間體需經(jīng)過手性分離，成本高，效率低。因此開發(fā)高效的手性二氫吡咯類 化合物I，將為提高ΜΚ-0731的合成效率，降低成本具有重要的意義。本發(fā)明將提高一種手 性二氫吡咯類化合物1的制備方法，免去手性分離步驟，為ΜΚ-0731的合成提供新的有效手 段。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種手性二氫吡咯類化合物1的制備方法，其特征在于包括如下步驟： 第一步：在有機溶劑中，(TC一 KKTC下，在鈀源與手性配體配位作用生成的鈀配合物 為催化劑催化下，化合物2和3反應(yīng)1 一 48小時，制得化合物4 ; 第二步：在乙腈與水的混合溶劑中，化合物4與硝酸銀及過硫酸銨存在下反應(yīng)，得到化 合物5 ; 第三步：在四氫呋喃中，化合物5與當(dāng)量的氫化鈉及化合物6反應(yīng)，制得化合物7 ; 第四步：在有機溶劑中，化合物7與金屬釕催化劑作用，得到化合物1 ; 所述的化合物1?化合物7的結(jié)構(gòu)式如下所示：
式中Ph為苯基。
2. 按照權(quán)利要求1所述的一種手性二氫吡咯類化合物1的制備方法，其特征在于：所 述的鈀源為 Pd2 (dba) 3、Pd2 (dba) 3CHC13、Pd (dba) 2、[Pd (allyl) Cl] 2、Pd (OAc) 2、Pd (CF3COO) 2、 Pd (CH3CN) 2C12 或 Pd (PhCN) 2C12。
3. 按照權(quán)利要求1所述的一種手性二氫吡咯類化合物1的制備方法，其特征在于：所 述的手性配體為具有如下結(jié)構(gòu)的手性膦配體中的一種：
其中：Ar為C6-C16的芳基或取代基含N、0、S、P或齒素的C4-C 24的取代芳基；η為1或 2 ;R為氫或氯；R'為C1-Cltl的烷基或C6-C16的芳基或取代基含N、0、S、P或齒素的C 4-C24的 取代芳基；X為C1-Cltl的烷基或C 6-C16的芳基或取代基含N、0、S、P或齒素的C4-C24的取代 芳基、OR 1或NR2R3，其中R1為C1-C ltl的烷基或C6-C16的芳基或取代芳基，R2和R 3為氫、C1-Cltl 的烷基或C6-C16的芳基或取代基含N、0、S、P或鹵素的C4-C 24的取代芳基。
4. 按照權(quán)利要求1所述的一種手性二氫吡咯類化合物1的制備方法，其特征在于：所 述的有機溶劑是四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、乙醚、甲基 叔丁基醚、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺或乙腈中的一種。
5. 按照權(quán)利要求1-4任一項所述的一種手性二氫吡咯類化合物1的制備方法，其特征 在于：所述的化合物6按如下技術(shù)方案制備：化合物8與烯丙醇在醋酸鈀、1，3 -二（二苯 基膦基）丙烷（dppp)和三乙胺存在下，在1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽（[bmim] [BF4]) 與二甲亞砜（DMSO)中，反應(yīng)得到化合物9;化合物9與四溴甲烷和三苯基膦在二氯甲烷中 反應(yīng)得到化合物6 ;
6. 按照權(quán)利要求1-4任一項所述的一種手性二氫吡咯類化合物1的制備方法的第四 步，其特征在于：所述的金屬釕催化劑為具有如下結(jié)構(gòu)的一種：
式中Cy為環(huán)己基。
【文檔編號】C07D498/04GK104370939SQ201410541691
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年10月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月14日
【發(fā)明者】張勇健, 阿瑪爾 申請人:上海交通大學(xué)