替卡格雷重要中間體(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙胺的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及替卡格雷重要中間體(1R,2S)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙胺的制備方法。所述方法主要通過樟腦锍葉立德I與丙烯腈的環(huán)丙烷化反應(yīng)，立體選擇性合成(1R,2R)-2-(3,4-二氟代苯基)環(huán)丙基腈II，再經(jīng)水解和holfman降解反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物IV。該方法具有起始物料廉價，產(chǎn)率高、立體選擇性好、對映選擇性高、生產(chǎn)成本低等特點，在工業(yè)化生產(chǎn)中具有十分重要的意義。
【專利說明】替卡格雷重要中間體（1R，2S)-2- (3,4-二氟代苯基）環(huán)丙 胺的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成和化學(xué)醫(yī)藥制備【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種（lR，2S)-2-(3,4-二 氟代苯基）環(huán)丙胺的制備方法，具體是一種用于制備抗凝血藥物替卡格雷的重要中間體 (IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）環(huán)丙胺的制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 替卡格雷（Ticagrelor)是由阿斯利康公司研發(fā)的一種新型、小分子抗血凝藥，是 第一個可逆結(jié)合的、直接起效的、口服給藥的血小板二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑。如式 IV所示的（lR，2S)-2-(3,4-二氟代苯基）環(huán)丙胺是合成抗凝血藥物替卡格雷的重要中間 體，其合成方法研究一直都非?；钴S，已有許多文獻(xiàn)和專利報道。目前為止，已有文獻(xiàn)報道 (IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）環(huán)丙胺的合成工藝路線主要有以下兩種：
[0003] 第一種：以L-薄荷醇或L-(10, 2)-樟腦磺內(nèi)酰胺（Oppolzer' S sultam)或 (4R)-4-苯基-2-噁唑烷酮（Evans試劑）分別為手性輔助試劑的不對稱合成路線。

【權(quán)利要求】
1. 替卡格雷重要中間體（IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）環(huán)丙胺的制備方法，其特征在 于該方法包括以下步驟： 步驟（1)、將式I所示的樟腦锍葉立德與丙烯腈溶于環(huán)丙烷化溶劑中，在叔丁 醇鉀的作用下，-78 °C?-KTC下進(jìn)行立體選擇性環(huán)丙烷化反應(yīng)，即得式II所示的 (IR, 2R)-2-(3, 4-二氟苯基）環(huán)丙基腈化合物，反應(yīng)式如下所示：
所述的環(huán)丙烷化溶劑為四氫呋喃或甲基四氫呋喃； 所述的樟腦锍葉立德、丙烯腈、叔丁醇鉀的摩爾比為1?I. 2:1:3.O; 步驟（2)、將步驟⑴得到的式II所示（IR, 2R)-2-(3, 4-二氟苯基）環(huán)丙基腈化合物 與過氧化物溶于溶劑體系中，在K2CO3的作用下，在20?30°C下進(jìn)行水解反應(yīng)，即得式III 所示的（lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）環(huán)丙基甲酰胺，反應(yīng)式如下所示：
所述的過氧化物為H2O2或過碳酰胺； 所述的溶劑體系為DMSCVH2O溶劑體系或丙酮/水溶劑體系，其中DMSCVH2O溶劑體系為DMSO與H2O按照體積比為1:1混合而成，丙酮/水溶劑體系為丙酮與水按照體積比為1:1 混合而成； 所述的（lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）環(huán)丙基腈化合物、過氧化物、K2CO3的摩爾比為1:1 ?4. 0:1 ?2. 0; 步驟（3)、將步驟⑵得到的式III所示（lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）環(huán)丙基甲酰 胺，在次鹵酸鈉溶液的作用下，在20°C?60°C下進(jìn)行Hofmann降解反應(yīng)，即得式IV所示的 (IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）環(huán)丙胺，反應(yīng)式如下所示：
所述的次鹵酸鈉溶液為次氯酸鈉溶液或次溴酸鈉溶液； 所述的（lR，2R)-2-(3,4-二氟苯基）環(huán)丙基甲酰胺、次鹵酸鈉溶液中次鹵酸鈉的摩爾 比為1:1?2. 5。
2. 如權(quán)利要求1所述的替卡格雷重要中間體（IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）環(huán)丙胺的 制備方法，其特征在于步驟（1)所述的環(huán)丙烷化溶劑為四氫呋喃。
3. 如權(quán)利要求1所述的替卡格雷重要中間體（IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）環(huán)丙胺的 制備方法，其特征在于步驟（1)環(huán)丙烷化反應(yīng)中反應(yīng)溫度為-50?-KTC。
4. 如權(quán)利要求1所述的替卡格雷重要中間體（IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）環(huán)丙胺的 制備方法，其特征在于步驟（1)環(huán)丙烷化反應(yīng)的反應(yīng)時間為12?24h。
5. 如權(quán)利要求1所述的替卡格雷重要中間體（IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）環(huán)丙胺的 制備方法，其特征在于步驟（2)所述的過氧化物為H2O2 ;所述的溶劑體系為為DMSCVH2O溶劑 體系。
6. 如權(quán)利要求1所述的替卡格雷重要中間體（IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）環(huán)丙胺的 制備方法，其特征在于步驟（2)水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20?25°C。
7. 如權(quán)利要求1所述的替卡格雷重要中間體（IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）環(huán)丙胺的 制備方法，其特征在于步驟（2)水解反應(yīng)的反應(yīng)時間為2?3h。
8. 如權(quán)利要求1所述的替卡格雷重要中間體（IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）環(huán)丙胺的 制備方法，其特征在于步驟（3)所述的次鹵酸鈉溶液為次氯酸鈉溶液，其中次氯酸鈉的質(zhì) 量百分含量為12 %或26 %。
9. 如權(quán)利要求1所述的替卡格雷重要中間體（IR, 2S)-2-(3, 4-二氟代苯基）環(huán)丙胺的 制備方法，其特征在于步驟（3)Hofmann降解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為30°C?60°C。
10. 如權(quán)利要求1所述的替卡格雷重要中間體（lR，2S)-2-(3,4-二氟代苯基）環(huán)丙胺 的制備方法，其特征在于步驟（3)Hofmann降解反應(yīng)的反應(yīng)時間為2?4h。
【文檔編號】C07C209/56GK104311432SQ201410570676
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年10月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月23日
【發(fā)明者】管月清, 周國斌 申請人:臺州職業(yè)技術(shù)學(xué)院, 臺州學(xué)院