一種新型阿哌沙班前體化合物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種新型阿哌沙班前體化合物的合成方法，該方法包括：阿哌沙班前體化合物(5)：經(jīng)關(guān)環(huán)得到內(nèi)酰胺目標(biāo)產(chǎn)物阿哌沙班前體化合物I：本發(fā)明采用由阿哌沙班前體化合物(5)制4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯的方法，收率可達(dá)87％。而在全合成路線中，各步驟中最低的收率也均達(dá)80％以上，總收率達(dá)49％左右，總過程中避免了使用貴重的催化劑或?qū)Νh(huán)境污染嚴(yán)重的試劑。
【專利說明】一種新型阿脈沙班前體化合物的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種阿哌沙班前體化合物的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 阿哌沙班（apixaban)，是一種口服的選擇性活化X因子抑制劑，由輝瑞與百時(shí)美 施貴寶聯(lián)合開發(fā)。能預(yù)防血栓，但出血的不良反應(yīng)低于老藥華法林，用于接受過髖部或膝 部置換手術(shù)患者的血栓預(yù)防。化學(xué)名稱為1_(4_甲氧基苯基）_7_氧代-6-[4-(2_氧代哌 啶-1-基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，現(xiàn)已經(jīng)完成預(yù)防全 髖關(guān)節(jié)和全膝關(guān)節(jié)成形術(shù)后靜脈血栓栓塞（VTE)的相關(guān)臨床試驗(yàn)，并在2011年5月得到歐 盟對(duì)其用于此適應(yīng)癥的上市許可，2013年初中國批準(zhǔn)了阿哌沙班2. 5mg每日兩次的方案用 于成人髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后靜脈血栓栓塞癥預(yù)。
[0003] 阿哌沙班前體化合物4, 5, 6, 7-四氫-1-(4-甲氧基苯基）-6-(4-硝基苯基）-7-氧 代-1H-吡唑并[3, 4-C]吡啶-3-羧酸乙酯是合成阿哌沙班原料藥的關(guān)鍵中間體，在國內(nèi) 外的原料藥市場有著廣泛的需求，美國化學(xué)文摘登記號(hào)CAS :536759-91-8,具有I的結(jié)構(gòu)：

【權(quán)利要求】
1. 一種阿哌沙班前體化合物I的合成方法，包括： 阿哌沙班前體化合物5
經(jīng)關(guān)環(huán)得到內(nèi)酰胺目標(biāo)產(chǎn)物阿哌 沙班前體化合物I :
化合物5在乙醇鈉的作用下在有機(jī)溶劑中，于溫度為35°C反應(yīng)2?3小時(shí)，得到所述阿 哌沙班前體化合物I。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述阿哌沙班前體化合物I的合成方法，其特征在于，乙醇鈉的摩爾 用量為所述化合物5摩爾用量的2. 5?3. 5倍。
3. -種阿哌沙班前體化合物5的合成方法，所述阿哌沙班前體化合物5的結(jié)構(gòu)式如 下：
合成步驟包括， 化合物4與甲烷磺酰氯在二異丙基乙胺的作用下在有機(jī)溶劑中，于溫度為O?5°C反應(yīng) 2?3小時(shí)，得到所述阿哌沙班前體化合物5， 所述化合物4的結(jié)構(gòu)式為
-〇
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述化合物5的合成方法，其特征在于，所述化合物4與甲烷磺酰氯 的摩爾比為I: (1?1. 3)，優(yōu)選為I: (I. 1?1. 2)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述化合物5的合成方法，其特征在于，二異丙基乙胺的摩爾用量為 所述化合物4摩爾用量的I. 1?1. 4倍。
6. 化合物4的合成方法，包括： (1) 化合物2與[(4-甲氧基苯基）肼基]氯乙酸乙酯在溶劑中于三乙胺作用下反應(yīng)得 到化合物3 ; (2) 所述化合物3在溶劑中在鹽酸作用下于40?60°C反應(yīng)得到化合物4 ; 其中，所述化合物2的結(jié)構(gòu)式為

所述化合物3的結(jié)構(gòu)式為 所述化合物4的結(jié)構(gòu)式為
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述化合物2的合成方法，其特征在于，步驟（1)中，所述化合物2與 [(4-甲氧基苯基）肼基]氯乙酸乙酯的摩爾比為I: (1. 5?2. 5)，優(yōu)選為I: (2. 0?2. 1)。
8. 化合物2的合成方法，包括： (a)
與三光氣在三乙胺作用下反應(yīng)得到化合物1，所述化合物1的結(jié)構(gòu) 式為：
(b) 所述化合物1與2,3-二氫呋喃在叔丁基鋰作用 下，于-78 °C反應(yīng)得到化合物2，所述化合物2的結(jié)構(gòu)式為：
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述化合物2的合成方法，其特征在于在步驟（a)中，所述
與三光氣的摩爾比為I: (1?1. 2)，優(yōu)選1:1。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK104387383SQ201410579870
【公開日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2014年10月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月24日
【發(fā)明者】宋曉青 申請(qǐng)人:江南大學(xué)