一種鹽酸厄洛替尼雜質(zhì)及其制備檢測方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸厄洛替尼的工藝雜質(zhì)。所述雜質(zhì)是在合成中由副反應(yīng)產(chǎn)生的，影響鹽酸厄洛替尼的產(chǎn)品質(zhì)量的同時(shí)，可能在人體內(nèi)產(chǎn)生不良反應(yīng)。本發(fā)明還提供一種該雜質(zhì)的制備方法以及在檢測鹽酸厄洛替尼原料藥及制劑質(zhì)量中的應(yīng)用。
【專利說明】-種鹽酸厄洛替尼雜質(zhì)及其制備檢測方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鹽酸厄洛替尼的工藝雜質(zhì)及其制備方法、檢測方法，屬于藥物合 成領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸厄洛替尼（Erlotinib Hy化ochloride，N-(3-己快苯基）-6, 7-雙（2-甲氧己 氧基）-4-唾晰胺鹽酸鹽，商品名：特羅凱，Tarceva)是美國0SI化armaceuticals研制的 癌癥治療藥物，屬于表皮生長因子酪氨酸激酶的選擇性抑制劑（EGFR-TK)，它選擇性地阻斷 人表皮生長因子受體酪氨酸激酶并降低EGFR的自身磯酸化，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長停止和調(diào) 亡，主要用于非小細(xì)胞肺癌的治療。2005年FDA批準(zhǔn)了鹽酸厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)合用于 晚期膜腺癌的治療，成為近10年來首個(gè)被批準(zhǔn)的晚期膜腺癌治療藥物。
[0003] 目前，關(guān)于鹽酸厄洛替尼合成工藝的文獻(xiàn)報(bào)道比較多，而綜合文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，報(bào) 道的鹽酸厄洛替尼的合成方法中比較常用且較簡便的工藝仍是Schnur，Rcxlney.C.等在 US5747498中報(bào)道的工藝路線，其合成路線如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種鹽酸厄洛替尼的雜質(zhì)，其具有式I所述結(jié)構(gòu)：
其中R為Cl-ClO的烷基或環(huán)烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的雜質(zhì)，其中R優(yōu)選為C1-C6的直鏈或支鏈烷基；更優(yōu)選為甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基或新戊基。
3. -種權(quán)利要求1或2所述雜質(zhì)的制備方法，包括在溶劑中，式II化合物與醇ROH發(fā)生 取代反應(yīng)生成式I化合物：
其中X為鹵素，R如權(quán)利要求1或2定義。
4. 一種權(quán)利要求1或2所述雜質(zhì)的制備方法，包括在溶劑中，式III化合物與鹵代烴RX 發(fā)生取代反應(yīng)生成式I化合物：
其中X為鹵素，R如權(quán)利要求1或2定義。
5. 如權(quán)利要求3或4所述的方法，其中式II化合物、式III化合物還可以其鹽、游離堿、溶 齊恰物的形式參與反應(yīng)；所述的溶劑選自甲苯、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、 四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)中的任意一種或幾種。
6. 如權(quán)利要求3或4所述的方法，所述溶劑直接為ROH或RX。
7. 如權(quán)利要求3-6任一項(xiàng)所述的方法，所述取代反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。
8. 如權(quán)利要求3-7任一項(xiàng)所述的方法，所述堿選自堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、醇 化物或氫化物；更優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀中的一種或 幾種。
9. 權(quán)利要求1所述雜質(zhì)在檢測鹽酸厄洛替尼樣品及制劑質(zhì)量中的應(yīng)用。
10. -種權(quán)利要求1所述雜質(zhì)的檢測方法，包括采用高效液相色譜法測定鹽酸厄洛替 尼中該醚化工藝雜質(zhì)的含量；優(yōu)選所述高效液相色譜法為反相色譜法，色譜柱為C8、C18、 苯基鍵合硅膠為填料的分析色譜柱，檢測器為紫外檢測器，以乙腈和磷酸鹽緩沖液為流動(dòng) 相，按照等度和梯度洗脫程序進(jìn)行檢測，所述磷酸鹽緩沖溶液的pH值控制在6~8范圍內(nèi)；更 優(yōu)選使用色譜柱為venusilXBPC8 4.6X150mm5um，柱溫為30°C，流速為l.Oml/min，波長 為247nm，流動(dòng)相為乙腈：0· 05mol/L磷酸二氫鉀溶液=58:42。
【文檔編號(hào)】C07D239/88GK104447579SQ201410580431
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年10月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月27日
【發(fā)明者】張善軍, 向顯帥, 任宇, 高建 申請人:成都新恒創(chuàng)藥業(yè)有限公司