一種制備利托那韋的方法
【專利摘要】一種應(yīng)用于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】中的制備利托那韋的方法，在堿性和有機(jī)溶劑條件下,以DEPBT作為縮合劑， N -[ N -甲基- N -[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與(2S,3S,5S)-5-氨基-2-( N -((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷進(jìn)行成酰胺反應(yīng)得利托那韋；N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷的摩爾比為1:1-4；N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與DEPBT的摩爾比為1:1-5。該方法DEPBT價(jià)格便宜，有效地降低原料的成本，適合工業(yè)化，產(chǎn)生的污染較少，后處理操作簡(jiǎn)單且均變成可溶性廢鹽水，環(huán)境相對(duì)友好，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物收率高，且容易分離純化，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種制備利托那韋的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】中的一種制備利托那韋的方法。

【背景技術(shù)】
[0002]2011年，全球艾滋病感染患者3400多萬人，其中新增250萬，有170萬死于與其相關(guān)的疾病。據(jù)我國(guó)衛(wèi)生部最新數(shù)據(jù)顯示，2011年我國(guó)艾滋病數(shù)達(dá)到20450例，同比2010年增長(zhǎng)27.96%，死亡人數(shù)9224人，同比增長(zhǎng)19.13%。
[0003]目前，抗HIV藥物的設(shè)計(jì)主要針對(duì)HIV復(fù)制周期中的自帶三個(gè)關(guān)鍵酶，即逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶、整合酶，以及HIV侵入過程。根據(jù)藥物作用靶點(diǎn)的不同，分六大類，即:核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、蛋白酶抑制劑(Pis)、進(jìn)入抑制劑(Els)、整合酶抑制劑(Hs)和CCR5受體拮抗劑等。1987年首個(gè)抗HIV藥物齊多夫啶(AZT)獲得上市，它屬于核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。沙奎那韋則是全球第一個(gè)獲批的蛋白酶抑制劑，1995年由羅氏開發(fā)并由FDA批準(zhǔn)上市，在臨床上與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)聯(lián)合治療晚期艾滋病患者顯示出了良好的效果，并由此開創(chuàng)了抗艾滋病治療的聯(lián)合用藥時(shí)代。
[0004]利托那韋(Ritonavir,商品名Norvir)是一種HIV蛋白酶抑制劑，具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性，由美國(guó)亞培制藥公司研制，用作抗病毒藥。蛋白酶抑制劑的機(jī)理是能可逆性地占據(jù)酶與底物作用的空間，使HIV蛋自酶不能與底物結(jié)合而水解相應(yīng)的肽鍵肽，從而抑制新病毒組裝時(shí)所需的功能性酶和結(jié)構(gòu)蛋白的合成，阻礙病毒的成熟。PIs是上世紀(jì)90年代研制出的非常有效的抗病毒藥物，它的出現(xiàn)大大延長(zhǎng)了艾滋病感染者的壽命O
[0005]利托那韋是具有4個(gè)手性中心和兩個(gè)噻唑雜環(huán)的氨基醇化合物，目前文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線并不多，主要是先構(gòu)建氨基醇化合物的母核結(jié)構(gòu)，其次再往上面分別接入兩個(gè)側(cè)鏈。目前，關(guān)于利托那韋的合成路線大同小異，合成路線主要有原研雅培公司申請(qǐng)的US5567823，該專利中采用N-甲基嗎啉作為縛酸劑，(2S，3S, 5S) -5-氨基-2_0V-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1, 6- 二苯基-3-羥基己烷2先與氯甲酸異丁酯形成對(duì)應(yīng)的酯類中間體，再與羥基丁二酰亞胺形成活潑的亞胺中間體，最后再與於DV-甲基tV-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸I形成利托那韋，本法的操作條件和收率雖然可以，但由于需要價(jià)格較貴的羥基丁二酰亞胺和氯甲酸異丁酯，因此，從原料的成本上考慮，并未滿足真正的工業(yè)化生產(chǎn)。另外，原研雅培公司申請(qǐng)的W09414436則采用了價(jià)格昂貴的EDC為縮合劑，同時(shí)使用了價(jià)格相對(duì)昂貴的弱堿HOBt，雖然在收率和操作的后處理方面簡(jiǎn)單方便，但從成本上考慮，也不適合工業(yè)化的。廈門大學(xué)申請(qǐng)的專利CN1554647則采用固體三光氣來合成利托那韋，固體三光氣屬于易燃易爆物質(zhì)，后處理過程也較繁瑣，從安全性角度考慮，并不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]DEPBTdP 3_( 二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3_苯并三嗪-4-酮，CAS號(hào)為165534-43-0,英文名為 3_(Diethoxyphosphoryloxy)-1, 2, 3-benzotr iazin-4 (3H)-one,美國(guó)專利申請(qǐng)US7834043(受讓人:雅培公司，申請(qǐng)日:2004年12月9日)公布了 DEPBT作為縮合劑用于制備反應(yīng)的應(yīng)用。該專利中以DEPBT為縮合劑，在THF和N, N- 二異丙基乙胺中反應(yīng)，其收率僅為55%，且其產(chǎn)品分離純化復(fù)雜，需要用層析柱分離，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，研制一種制備利托那韋的方法一直是急待解決的新課題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種制備利托那韋的方法，克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，采用DEPBT合成利托那韋的方法，該方法經(jīng)濟(jì)可行、污染較少、安全環(huán)保、收率高、產(chǎn)品易分離、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008]本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的:一種制備利托那韋的方法，在堿性和有機(jī)溶劑條件下，以DEPBT作為縮合劑，#-DV-甲基-#-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與(25，35，55)-5-氨基-2-認(rèn)-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)_1，6-二苯基-3-羥基己烷進(jìn)行成酰胺反應(yīng)得利托那韋；N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與(2S，3S, 55)-5-氨基-2-0-((5-噻唑基)_甲氧羰基)氨基)_1，6_ 二苯基-3-羥基己烷的摩爾比為1:1-4 ；N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與DEPBT的摩爾比為1:1-5 ;所述制備方法的反應(yīng)溫度為20_35°C;所述制備方法的優(yōu)選反應(yīng)溫度為25-30°C ;所述堿為三乙胺、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、N-甲嗎啉、二乙胺、吡啶或上述任意兩種和三種不同比例的組合；所述堿為三乙胺或N-甲基嗎啉，或二者混合；所述有機(jī)溶劑為選自乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、丁酮、丙酮或甲基異丁基酮的單一溶劑或混合溶劑；所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃，或二者混合。
[0009]本發(fā)明的要點(diǎn)在于制備利托那韋的方法。
[0010]一種制備利托那韋的方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有DEPBT價(jià)格便宜，有效地降低原料的成本，適合工業(yè)化，產(chǎn)生的污染較少，后處理操作簡(jiǎn)單且均變成可溶性廢鹽水，環(huán)境相對(duì)友好，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物收率高，且容易分離純化，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，將廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】中。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0011]下面結(jié)合附圖及實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0012]圖1是利托那韋結(jié)構(gòu)式圖。
[0013]圖2是本發(fā)明反應(yīng)流程圖。
[0014]圖3是現(xiàn)有技術(shù)(美國(guó)專利)反應(yīng)流程圖。

【具體實(shí)施方式】
[0015]為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的HIV藥物利托那韋的制備方法進(jìn)行詳細(xì)的說明。需要理解的是，這些實(shí)施例描述只是為進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明的特征，而不是對(duì)本發(fā)明范圍或本發(fā)明權(quán)利要求范圍的限制。
[0016]實(shí)施例一利托那韋的制備室溫20°C下，將(2S，3S, 5S)-5-氨基-2-OV-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)_1，6_ 二苯基-3-羥基己烷42.6g (10mmol)、#-[#-甲基tV_[ (2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸 62.7g(200.0mmol)、72g(240mmol)的 DEPBT 和甲基嗎啉 50.5g 置于500 mL的茄形瓶中，加入240 mL 二氯甲烷攪拌過夜，TLC檢測(cè)，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液依次用10%的碳酸鉀、10%的氯化鈉和純化水洗滌200 mLX 2，棄去水層，有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥3 h后過濾，再將濾液加熱50°C，同時(shí)加入0.5 g針劑炭767進(jìn)行脫色，攪拌20 min,冷至室溫過濾，真空濃縮有機(jī)相得油狀利托那韋粗品，往上述油狀物中加入130 mL乙酸乙酯，再加熱至60°C，使其全部溶解，再將正己烷130 mL滴加到熱溶液中，滴加結(jié)束后自然冷卻至室溫，并攪拌24 h，過濾，用乙酸乙酯/正己烷=1:1的混合溶劑40mL洗滌濾餅兩次，真空55°C下干燥過夜，得52.3 g成品利托那韋，收率72.6%。
[0017]實(shí)施例二利托那韋的制備
室溫35°C下，將(2S，3S, 53)-5-氨基-2-認(rèn)-((5-噻唑基)_甲氧羰基)氨基)_1，6_ 二苯基-3-羥基己烷72.4g (170mmol)、#-[#-甲基tV_[ (2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸 106.6g (340.0mmol)、122g(408mmol)的 DEPBT 和三乙胺 62.7g 置于IL的茄形瓶中，加入350 mL四氫呋喃攪拌16 h，TLC檢測(cè)，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液依次用15%的碳酸鉀、15%的氯化鈉和純化水洗滌300 mLX 2，棄去水層，有機(jī)相加入無水硫酸鎂干燥3h后過濾，再將濾液加熱55°C，同時(shí)加入0.7 g活性炭進(jìn)行脫色，攪拌15 min，冷至室溫過濾，真空濃縮有機(jī)相得油狀利托那韋粗品，往上述油狀物中加入150 mL乙酸乙酯，再加熱至65°C，使其全部溶解，再將正己烷150 mL滴加到熱溶液中，滴加結(jié)束后自然冷卻至室溫，并攪拌過夜，過濾，用乙酸乙酯/正己烷=1:1的混合溶劑40mL洗滌濾餅兩次，真空50°C下干燥過夜，得49.3 g成品利托那韋，收率68.4%。
[0018]應(yīng)當(dāng)理解的是，對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，可以根據(jù)上述說明加以改進(jìn)或變換，而所有這些改進(jìn)和變換都應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種制備利托那韋的方法，其特征在于:在堿性和有機(jī)溶劑條件下，以DEPBT作為縮合劑，#-DV-甲基-#-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與(2S, 3S, 5S) -5-氨基-2- {N- ((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)_1，6- 二苯基-3-羥基己烷進(jìn)行成酰胺反應(yīng)得利托那韋。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備利托那韋的方法，其特征在于:N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與(2S，3S，5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷的摩爾比為1:1-4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備利托那韋的方法，其特征在于:N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸與DEPBT的摩爾比為1:1_5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備利托那韋的方法，其特征在于:所述制備方法的反應(yīng)溫度為20-35°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備利托那韋的方法，其特征在于:所述制備方法的優(yōu)選反應(yīng)溫度為25-30°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備利托那韋的方法，其特征在于:所述堿為三乙胺、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、N-甲嗎啉、二乙胺、吡啶或上述任意兩種和三種不同比例的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的一種制備利托那韋的方法，其特征在于:所述堿為三乙胺或N-甲基嗎啉，或二者混合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備利托那韋的方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑為選自乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、丁酮、丙酮或甲基異丁基酮的單一溶劑或混合溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的一種制備利托那韋的方法，其特征在于:所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃，或二者混合。
【文檔編號(hào)】C07D277/28GK104341372SQ201410604883
【公開日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2014年11月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月3日
【發(fā)明者】白躍飛, 皮昌橋, 韓曉丹, 劉丹, 孫董軍, 劉九知, 于河舟 申請(qǐng)人:東北制藥集團(tuán)股份有限公司