5-氮雜胞嘧啶的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種5-氮雜胞嘧啶的制備方法，甲酸先與部分雙氰胺于50～60℃反應，待反應平穩(wěn)后分批加入余下的雙氰胺，于50～60℃保溫反應4小時，接著升溫到100～110℃反應1小時，然后分2次加入醋酐，升溫回流反應2小時，降溫至60～70℃后加入乙醇，繼續(xù)降溫至室溫，過濾5-氮雜胞嘧啶粗品，再用乙酸乙酯和乙醇的混合液，過濾，烘干，得5-氮雜胞嘧啶成品。本發(fā)明的有益效果是：制備得到的5-氮雜胞嘧啶HPLC純度在98.5％以上，其中雜質(zhì)1含量小于0.5％，雜質(zhì)2含量小于0.1％，工藝安全好，無工藝廢水，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】5-氮雜胞嘧啶的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學合成【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種5-氮雜胞嘧啶的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 核苷類藥物在體內(nèi)可以干擾或直接作用于核酸的代謝過程，阻斷蛋白質(zhì)、核酸的 合成，因而這類化合物在抗病毒和抗腫瘤領(lǐng)域中具有非常明顯的優(yōu)勢，已引起全球化學家 和藥物學家們的廣泛關(guān)注，近十幾年來這方面的研發(fā)速度非?？?，是人類流行?。ㄈ绨?病、乙型肝炎、流感）治療的首選藥物之一。核苷類化合物的共同結(jié)構(gòu)特點是由糖基和堿基 構(gòu)成，對核苷的結(jié)構(gòu)進行修飾或者改造就可能獲得新的抗病毒、抗腫瘤藥物。其中核苷的堿 基部分主要包括嘌呤和嘧啶，堿基改造是研究和篩選藥物的一條優(yōu)質(zhì)途徑。5-氮雜胞嘧啶 是經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造的嘧啶類堿基，為目前已上市的核苷類抗腫瘤藥物地西他濱、阿扎胞苷的 關(guān)鍵中間體。
[0003] 5-氮雜胞嘧啶的合成按起始原料的不同可分為兩種，其中以脒基脲和原甲酸三 乙酯為原料，在N，N-二甲基甲酰胺中回流反應得到5-氮雜胞嘧啶，因其收率低于30%，工 業(yè)生產(chǎn)上較少應用；以雙氰胺和甲酸為原料，是目前廣泛采用的5-氮雜胞嘧啶制備路線， 反應方程式如下：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種5-氮雜胞嘧啶的制備方法，其特征是：包括以下步驟： (1)將1. 4倍于雙氰胺質(zhì)量的甲酸投入反應釜中，先加入雙氰胺質(zhì)量的20?30%，控 制反應溫度< 60°C，待反應溫度不再上升時，分批慢慢加入余下的雙氰胺，控制反應溫度 彡60°C，50?60°C攪拌反應3. 5?4. 5小時； ⑵升溫至90?120°C，保溫反應30?90分鐘； (3) 先慢慢加入1. 2?1. 3倍于雙氰胺質(zhì)量的醋酐，100?110°C攪拌30?60分鐘，再 慢慢加入〇. 9?1. 0倍于雙氰胺質(zhì)量的醋酐，升溫到回流，保持回流反應2小時； (4) 降溫至60?70°C，加入1. 0?1. 5倍于雙氰胺質(zhì)量的乙醇，降溫至室溫，過濾； (5) 將步驟（4)得到的濾餅投入反應釜，分別加入4. 5?5. 0倍于雙氰胺質(zhì)量的乙酸乙 酯和0. 9?1. 0倍于雙氰胺質(zhì)量的乙醇，升溫至65?75°C，攪拌45?75分鐘； (6) 趁熱過濾，烘干，得5-氮雜胞嘧啶，5-氮雜胞嘧啶的HPLC純度大于98. 5%，雜質(zhì)1 含量小于〇. 5%，雜質(zhì)2含量小于0. 1 %。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氮雜胞嘧啶的制備方法，其特征是：所述的步驟（1)中先 加入雙氰胺的量為雙氰胺質(zhì)量的25%，分批慢慢加入余下雙氰胺時的溫度為50?60°C，攪 拌反應為4小時。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氮雜胞嘧啶的制備方法，其特征是：所述的步驟（2)中升 溫溫度為100?ll〇°C，保溫反應60分鐘。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氮雜胞嘧啶的制備方法，其特征是：所述的步驟（3)中醋 酐的總用量為雙氰胺質(zhì)量的2. 2倍，攪拌時間為45分鐘。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氮雜胞嘧啶的制備方法，其特征是：所述的步驟（4)中乙 醇的用量為雙氰胺質(zhì)量的1. 2倍。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氮雜胞嘧啶的制備方法，其特征是：所述的步驟（5)中乙 酸乙酯的用量為雙氰胺質(zhì)量的4. 8倍，乙醇的用量為雙氰胺質(zhì)量的0. 96倍。
【文檔編號】C07D251/16GK104402836SQ201410612338
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月4日
【發(fā)明者】陳敖, 盧兵, 孫永康, 殷波, 巢向紅, 潘國卿, 曹忠偉 申請人:常州康麗制藥有限公司