普侖司特中間體4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸的合成新途徑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了普侖司特中間體4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸的合成新途徑，屬于藥物化學領域，其特征在于使用價格低廉的β-溴代苯乙烷為起始原料，經(jīng)過格氏反應、對環(huán)氧乙烷加成、甲磺?；?、取代、水解得到4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸。本發(fā)明具有原料廉價易得，工藝路線較短，產(chǎn)品純度好，收率高，成本較低等特點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】普侖司特中間體4-(4-苯基丁氧基）苯甲酸的合成新途徑

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成，具體地說是普侖司特中間體4-(4-苯基丁氧基）苯甲酸的 合成新途徑。

【背景技術(shù)】
[0002] 普侖司特作為抗哮喘藥，首次由日本小野公司研制成功，并于1995年在日本上 市，1999年，它又被發(fā)現(xiàn)可以治療過敏性鼻炎。
[0003] 普侖司特為白三烯C4/D4受體拮抗體（ITRAs)，毒性極低，它可以選擇性地抑制氣 道平滑肌白三烯多膚的活性，對花生四烯酸代謝酶幾乎無影響，同時對乙酰膽堿、5-羥色胺 等無拮抗作用，對1TC4、1TD4、1TE4等均有顯著抑制。研究表明，普侖司特在臨床應用上不 僅對特應型的哮喘，而且對混合型、傳染型、發(fā)作型、慢性型和非季節(jié)等其他類型的支氣管 哮喘均有良好的治療效果，是近年來哮喘藥物開發(fā)與研究的熱點之一。
[0004] 4-(4-苯基丁氧基）苯甲酸作為合成普侖司特的主要中間體，其與8-氨基-4-氧 代-2- (5-IH-四唑基）-4H-1-苯并吡喃在二氯甲烷體系中，吡啶作縛酸劑，經(jīng)?；磻玫?普侖司特。目前我國對該藥的研究還處于起步階段，中間體4-(4-苯基丁氧基）苯甲酸的 市場需求量逐漸上升。
[0005] 已報道的普侖司特中間體4-(4-苯基丁氧基）苯甲酸的合成方法主要通過1位含 有離去基團的4-苯基丁烷與對羥基苯甲酸甲酯縮合，然后水解制得4- (4-苯基丁氧基）苯 甲酸。合成路線如下：

【權(quán)利要求】
1. 普侖司特中間體4-(4_苯基丁氧基）苯甲酸的合成新途徑，其特征在于：該方法具 有以下合成路線。
2. 如權(quán)利要求1所述的普侖司特中間體4-(4-苯基丁氧基）苯甲酸的合成新途徑，其 特征在于該工藝路線包括以下步驟： a. 4-苯基丁氧基磺酸酯的合成 依次向裝有回流冷凝管的三口瓶中加入鎂粉、碘粒和部分無水四氫呋喃與溴代苯 乙烷混合液，于25 °C下引發(fā)反應；反應引發(fā)后，在攪拌下緩慢滴加剩余的溴代苯乙烷 和無水四氫呋喃混合液，控制滴加速度使體系保持微沸；混合液滴加完畢，繼續(xù)加熱回流30 min后停止加熱，冷卻到室溫；將體系置于冰鹽浴中，控制溫度在(TlO°C，通過導管通入 1~1. 2當量的環(huán)氧乙烷；全部環(huán)氧乙烷通入完畢，移去冰浴，加熱回流1h;蒸出溶劑四氫呋 喃，冷卻至室溫；向上述體系加入二氯甲烷溶解，在冰浴下滴加磺?；噭?，控制溫度不超 過10 °C，滴加完畢，保溫反應3h;反應結(jié)束，向體系中加入水淬滅反應，攪拌、靜置分層，二 氯甲烷萃取，旋蒸除溶劑，即得4-苯基丁氧基磺酸酯； b. 4-(4_苯基丁氧基）苯甲酸甲酯的合成 向甲苯中加入4-苯基丁氧基磺酸酯、對羥基苯甲酸甲酯和碳酸鉀，在攪拌下加熱回流 11~15h;反應結(jié)束，冷卻至室溫，加水攪拌10min，靜置分出有機層，減壓脫除甲苯，即得 4-(4_苯基丁氧基）苯甲酸甲酯； c. 4-(4_苯基丁氧基）苯甲酸的合成 向乙醇中加入上述產(chǎn)品及25%的NaOH溶液，加熱回流水解:T4h，反應完畢，冷卻降溫， 減壓脫除乙醇，酸化至pH= 2,析出白色固體，過濾、干燥，即得產(chǎn)品4-(4_苯基丁氧基）苯 甲酸。
3. 如權(quán)利要求2步驟a中所述的通環(huán)氧乙烷的溫度為(TlO°C，優(yōu)選5 °C。
4. 如權(quán)利要求2步驟a中所述的所通入環(huán)氧乙烷的當量為1~1. 2,優(yōu)選1. 1。
5. 如權(quán)利要求2步驟a中所述的磺酰化試劑，包括甲基磺酰氯，苯磺酰氯和對甲苯磺酰 氯等，優(yōu)選甲基磺酰氯。
【文檔編號】C07C51/02GK104402710SQ201410619968
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月7日
【發(fā)明者】鄭庚修, 馬小芬, 王秋芬, 趙承彪, 楊柳, 付凱 申請人:濟南大學