3-氨基-7,8-二氟喹啉及其中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種3-氨基-7，8-二氟喹啉及其中間體的合成方法，其中3-氨基-7，8-二氟甲基喹啉是通過7，8-二氟喹啉發(fā)生取代反應(yīng)、3-溴-7，8-二氟喹啉發(fā)生縮合反應(yīng)、7，8-二氟-3-叔氧羰氨基喹啉發(fā)生氨基脫保護反應(yīng)三步得到；7，8-二氟喹啉-3-甲酸是通過7，8-二氟喹啉發(fā)生取代反應(yīng)、3-溴-7，8-二氟喹啉發(fā)生插羰反應(yīng)、7，8-二氟喹啉-3-甲酸甲酯發(fā)生水解反應(yīng)三步得到。本發(fā)明的合成方法合成路線簡潔，總收率高、操作方便、后處理簡單，不使用劇毒試劑，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】3-氨基-7,8-二氣喧嘟及其中間體的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物中間體合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種3-氨基-7,8-二氣唾晰及其 中間體的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 3-氨基-7,8-二氣唾晰及其中間體是有機合成和藥物化學(xué)中比較重要的化合物。 W 3-氨基-7,8-二氣唾晰或其中間體7,8-二氣唾晰-3-甲酸出發(fā)，與一系列酸或胺反應(yīng) 生成的醜胺具有很好的生物活性，是非常重要的候選藥物分子。最新研究表明，該些候選分 子除了能抑制互瞻細胞炎性蛋白la (MIP-la)和趨化因子受體l(CCRl)的結(jié)合，從而具有 很好的消炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用等活性，此外，還能用來治療HIV與抑制內(nèi)膜增生和再狹 窄等疾病扣S6403587Bl;US2002137741Al)。近年來，通過把3-氨基-7,8-二氣唾晰及其 中間體和一些特定的結(jié)構(gòu)相連從而尋求一些活性好的篩選藥物或開發(fā)其其他生物活性已 經(jīng)成為藥物化學(xué)界的熱點之一。
[0003] 3-氨基-8-H氣甲基唾晰的合成，目前的主要方法是通過2,3-二氣苯胺和己氧基 甲叉基丙二酸二己醋縮合，產(chǎn)物在二苯離中高溫環(huán)化生成4-氧代-7,8-二氣-1，4-二氨唾 晰-3-甲酸己醋；4-氧代-7,8-二氣-1,4-二氨唾晰-3-甲酸己醋與H氯氧磯反應(yīng)并經(jīng)催 化氨化脫氯得到中間體2, 3-二氣唾晰-3-甲酸己醋。2, 3-二氣唾晰-3-甲酸己醋水解得 到2,3-二氣唾晰-3-甲酸，后者和氯化亞諷反應(yīng)后再與氨氣反應(yīng)得到2, 3-二氣唾晰-3-甲 醜胺，該化合物在強堿性條件下與次漠酸軸發(fā)生化fmann重排得到3-氨基-7,8-二氣唾 晰。該方法存在W下缺點；（1)合成路線較長，后處理麻煩，不能較大規(guī)模生產(chǎn)；（2)在二苯 離中縮合需要在25CTC W上進行，危險性高；（3)使用了劇毒并對環(huán)境不友好的H氯氧磯， 且在催化氨化脫氯中產(chǎn)生大量的過度還原的二氨唾晰衍生物，致使收率偏低，后處理麻煩；
[4] 2, 3-二氣唾晰-3-甲醜胺發(fā)生化fmann重排的反應(yīng)中使用了大量的液漠，環(huán)保壓力大。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種3-氨基-7,8-二氣唾晰及其中 間體的合成方法，該方法合成路線簡潔，總收率高、操作方便、后處理簡單，不使用劇毒試 齊U，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0005] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，3-漠-7,8-二氣唾晰的合成方法，通過7,8-二氣唾晰與 N-漠代玻巧醜亞胺，在加熱條件下反應(yīng)生成3-漠-7,8-二氣唾晰。
[0006] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，3-氨基-7,8-二氣唾晰的合成方法，通過3-漠-7， 8-二氣唾晰與氨基甲酸叔下醋在醋酸把及碳酸飽的存在下反應(yīng)生成7,8-二氣-3-叔氧撰 氨基唾晰，該化合物在鹽酸和甲醇的混合溶劑中脫氨基保護得到3-氨基-7,8-二氣甲基唾 晰，其中，3-漠-7，8-二氣唾晰是由上述的方法合成得到。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，7,8-二氣唾晰-3-甲酸的合成方法，通過3-漠-7， 8-二氣唾晰在醋酸把存在下、在甲醇中與一氧化碳反應(yīng)生成7,8-二氣唾晰-3-甲酸甲醋； 后者經(jīng)堿性水解生成7,8-二氣唾晰-3-甲酸；其中，3-漠-7,8-二氣唾晰是由上述的方法 合成得到。
[0008] 反應(yīng)式如下：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 3-溴-7,8-二氟喹啉的合成方法，其特征在于：7,8-二氟喹啉與N-溴代琥珀酰亞 胺，在加熱條件下反應(yīng)生成3-溴-7,8-二氟喹啉。 2. 3-氨基-7,8-二氟喹啉的合成方法，其特征在于：包括以下步驟： 步驟1，3-溴-7,8-二氟喹啉與氨基甲酸叔丁酯，在加熱條件下反應(yīng)生成7,8_二 氟-3-叔氧羰氨基喹啉； 步驟2,常溫下，步驟1所得7,8-二氟-3-叔氧羰氨基喹啉在酸性條件下脫氨基保護生 成3-氨基-7，8-二氟甲基喹啉； 其中，3-溴-7,8-二氟喹啉通過權(quán)利要求1所述的方法合成。 3. 7,8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方法，其特征在于：包括以下步驟： 步驟1，3-溴-7,8-二氟喹啉在醋酸鈀存在下、與一氧化碳在加熱條件下，反應(yīng)生成 7, 8-二氟喹啉-3-甲酸甲酯； 步驟2,步驟1所得7,8-二氟喹啉-3-甲酸甲酯在室溫下經(jīng)堿性水解得到7,8-二氟喹 啉-3-甲酸； 其中，3-溴-7,8-二氟喹啉通過權(quán)利要求1所述的方法合成。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-溴-7,8-二氟喹啉的合成方法，其特征在于：反應(yīng)溶劑為 醋酸，反應(yīng)溫度為1 l〇°C，反應(yīng)時間為12h，7,8-二氟喹啉和N-溴代琥珀酰亞胺的摩爾比為 1:1. 2。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-氨基_7,8_二氟喹啉的合成方法，其特征在于：步驟 1中以1，4_二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為90°C，反應(yīng)時間為4h，各底物的摩爾比為 3-溴-7,8-二氟喹啉：氨基甲酸叔丁酯：碳酸銫：醋酸鈀=1:1. 1:2:0.055。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的7,8_二氟喹啉-3-甲酸的合成方法，其特征在于：步驟1 中以甲醇作溶劑，3-溴-7,8-二氟喹啉和醋酸鈀的質(zhì)量比為1:0. 5, 一氧化碳的壓力為60 psi,反應(yīng)溫度為60 C。
【文檔編號】C07D215/54GK104447543SQ201410626253
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月10日
【發(fā)明者】徐衛(wèi)良, 徐煒政 申請人:蘇州康潤醫(yī)藥有限公司